病史介紹

        一、基本情況

        患者xxx，男，30歲。2018年2月25日因“發(fā)熱5天，咳嗽、咳痰、咽痛1天”入院�；颊哂�5天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.9℃，偶有寒戰(zhàn)，略感呼吸困難。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢測(cè)支原體抗體IgG陽性，輸液治療(克林霉素)5天效果不明顯。入院1天前輕度咳嗽，咳少量白粘痰。

        既往體健，無傳染病疫區(qū)接觸史，無吸煙、飲酒史，無冶游性病史。

        二、入院查體

        入院查體：T 37.0℃，P 109次/分，R 22次/分，BP110/80mmHg。周身皮膚黏膜無黃染，無皮疹，口唇無發(fā)紺，咽充血，雙側(cè)扁桃體III度腫大，雙肺呼吸音較粗，未聞及明顯干濕啰音及胸膜摩擦音，心率=脈率，律齊，各瓣膜無雜音。全腹柔軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未及，雙下肢無水腫。

        三、輔助檢查

        血常規(guī)：白細(xì)胞6.36*109/L，中性粒細(xì)胞百分比82.8%，淋巴細(xì)胞百分比13.7%，單核細(xì)胞百分比3.3%。

        急診降鈣素原1.28ng/ml。

        急診生化尿素6.8mmol/L，肌酐108umol/L。

        血?dú)夥治鑫��?升/分，氧分壓59.1mmHg，二氧化碳分壓25.8mmHg，

        胸片提示兩肺紋理增強(qiáng)，右肺下野見片狀密度增高影，右肺門結(jié)構(gòu)亂，右膈面及肋膈角顯示不清，左側(cè)肋膈角欠銳利。胸部CT示右肺下葉大片狀密度增高影，局部實(shí)變，左肺下葉見淡片狀密度增高影。右側(cè)胸膜腔可見少量積液影。

        四、入院診斷

        1、大葉性肺炎 I型呼吸衰竭

        2、急性扁桃體炎

        五、診療經(jīng)過及病情變化

        2月25日 根據(jù)社區(qū)獲得性肺炎經(jīng)驗(yàn)性抗炎，予“阿莫西林鈉舒巴坦鈉”1.5g Q12h +“甲磺酸左氧氟沙星”0.5g Qd抗炎，因患者血白細(xì)胞無明顯升高，考慮不除外病毒感染，予“磷酸奧司他韋顆�！�75mg 日兩次 抗病毒。同時(shí)予化痰、體位引流、吸氧等對(duì)癥支持治療。

        2月27日 患者仍間斷發(fā)熱，最高體溫及發(fā)熱間隔時(shí)間無明顯改善，咳痰量較前明顯增多，為黃粘痰及黃白色細(xì)泡沫樣痰，氣短加重，尿量減少。精神狀態(tài)較差，時(shí)有煩躁及恐懼感，予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，患者配合較差。雙肺聽診仍無啰音。血常規(guī)+外周血涂片示白細(xì)胞5.03*109/L，外周血白細(xì)胞形態(tài)大致正常，中性粒細(xì)胞百分比8.1%。CRP174.0mg/L，血沉33mm/h，呼吸道病毒、支原體、衣原體陰性，艾滋+梅毒陰性，肝炎病毒陰性。血?dú)夥治鍪疚�氧濃�?升/分，氧分壓51.4mmHg，二氧化碳分壓24.3mmHg，轉(zhuǎn)入呼吸內(nèi)科RICU。

        2月28日 病情無明顯好轉(zhuǎn)。床旁胸片示雙肺中下野彌漫性斑片影，右側(cè)胸腔積液，患者指脈氧下降至71-82%，予氣管插管有創(chuàng)通氣，插管過程中有較多黃色稀薄分泌物自氣管插管涌出，氣管鏡下見主氣道及雙肺各葉段支氣管黏膜水腫，以左肺各葉段支氣管黏膜蒼白水腫明顯，可見稀薄黃褐色分泌物，右肺下葉外后基底段及左下葉背段均可見粘稠黃色分泌物�！�留標(biāo)本送病原學(xué)檢測(cè)。調(diào)整抗生素為“比阿培南+大扶康+萬古霉素”，繼續(xù)“磷酸奧司他韋”抗病毒，“甲強(qiáng)龍”40mg靜脈注射以抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體應(yīng)激備戰(zhàn)狀態(tài)。以及人免疫球蛋白支持治療。

        患者氧合逐漸下降，炎性指標(biāo)逐漸增高，3月3日復(fù)查胸片雙側(cè)病灶進(jìn)展，雙側(cè)胸腔積液。予肺復(fù)張治療效果差。同時(shí)逐漸發(fā)展為多臟器衰竭。3月6日轉(zhuǎn)往ICU繼續(xù)治療。

        3月7日 患者仍間斷發(fā)熱，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，呼吸機(jī)輔助呼吸，吸痰為大量淡血性痰，量多，平均30分鐘吸痰一次，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及大量濕羅音，右肺下野呼吸音弱。吸氧濃度100%血?dú)夥治鍪舅釅A度7.1，氧分壓52mmHg，二氧化碳分壓74.7mmHg，血常規(guī)示白細(xì)胞14.3*109/L，中性粒細(xì)胞百分比95.0%，繼續(xù)之前抗感染，同時(shí)予俯臥位通氣治療，床旁血濾，多巴胺維持血壓，監(jiān)測(cè)CVP及其他對(duì)癥支持治療。

        3月11日 患者病情進(jìn)行性加重，多臟器衰竭難以糾正，最終死亡。

        死亡診斷：

        1、 急性呼吸窘迫綜合征 膿毒血癥

        2、多臟器功能衰竭

        3、氣胸、皮下氣腫

        住院期間患者多次血培養(yǎng)均為陰性，多次痰液及氣管鏡取標(biāo)本

        病原體檢測(cè)亦均為陰性，3月7日痰液培養(yǎng)出多耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌(+++)。3月8日得到于3月6日氣管鏡下抽吸的患者深部痰液感染病原高通量基因檢測(cè)(二代測(cè)序)提示鮑曼不動(dòng)桿菌檢出基因序列數(shù)較多，人類腺病毒B2基因序列數(shù)較多。

        問題

        1、該患者重癥肺炎的病原體考慮什么?

        2、評(píng)價(jià)該患者抗菌藥物應(yīng)用是否合理?

        病情分析

        1、該患者重癥肺炎的病原體考慮什么?

        針對(duì)該患者致病病原體考慮病毒感染可能性大，更進(jìn)一步考慮為腺病毒肺炎。分析如下：

        ①患者起病時(shí)主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛、頭暈及四肢酸痛，咳嗽、咳痰較輕，起病癥狀類似“感冒”。

        ②患者入院后完善一系列病原學(xué)檢查，包括痰涂片及培養(yǎng)、血培養(yǎng)、胸腔積液培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)、支原體、衣原體及呼吸道病毒11項(xiàng)檢測(cè)均無陽性發(fā)現(xiàn)。

        ③后患者痰液雖培養(yǎng)出泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，但考慮其與前期抗生素應(yīng)用相關(guān)，不是原始致病菌。

        ④患者病情進(jìn)展極為兇猛，用常見致病菌難以解釋，且患者發(fā)病5天入院，很大程度上也錯(cuò)失了抗病毒治療的最佳時(shí)期。

        ⑤對(duì)于該患者痰液病原基因檢測(cè)提示鮑曼不動(dòng)桿菌檢出基因序列數(shù)較多(檢出基因序列數(shù)為997)，人類腺病毒B2基因序列數(shù)較多(檢出基因序列數(shù)為31)。鮑曼不動(dòng)桿菌分析前面已經(jīng)闡述，這樣人類腺病毒感染可能性相對(duì)大一些。

        過去認(rèn)為，重癥腺病毒肺炎易發(fā)生于兒童及免疫缺陷成人。近年發(fā)現(xiàn)，非免疫缺陷成人重癥腺病毒肺炎爆發(fā)及散發(fā)病例逐漸增多。腺病毒肺炎已逐漸成為社區(qū)獲得性肺炎(CAP)中的重要組成部分。非免疫缺陷成人重癥腺病毒肺炎易發(fā)生于中青年男性，臨床特點(diǎn)沒有特異性，影像學(xué)表現(xiàn)與細(xì)菌性肺炎類似。早期識(shí)別并明確人腺病毒(HAdV)感染對(duì)于限制疾病傳播具有重要意義。對(duì)于中青年男性，在冬春季節(jié)出現(xiàn)類似流感的癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)類似細(xì)菌性肺炎，但細(xì)菌培養(yǎng)陰性、應(yīng)用抗生素治療無效的重癥CAP 患者需警惕人腺病毒感染[1]。

        ⑥針對(duì)病原學(xué)檢測(cè)方面。核酸檢測(cè)，尤其是PCR 技術(shù)，因具有高敏感性，在早期診斷中具有重要價(jià)值[2]。該患者基因檢測(cè)方法是基于高通量測(cè)序技術(shù)，對(duì)樣本中微生物核酸序列進(jìn)行分析，通過與數(shù)據(jù)庫(kù)中已有微生物的核酸序列進(jìn)行對(duì)比，從而對(duì)微生物進(jìn)行鑒定。以往研究[2]發(fā)現(xiàn)，人腺病毒(HAdV)感染約占CAP 的4.8%，在世界各地均有分布，一年四季均可發(fā)生。上世紀(jì)六七十年代，部分美國(guó)軍人因感染HAdV-B3 和HAdV-B7 而引起肺炎。2006年HAdV-B11 所致的腺病毒肺炎在我國(guó)山西省爆發(fā)流行。該患者痰液病原基因檢測(cè)提示人類腺病毒B2基因序列數(shù)較多，結(jié)合患者病史及腺病毒肺炎流行病學(xué)，考慮該患者為腺病毒肺炎可能性大。

        2、評(píng)價(jià)該患者抗菌藥物應(yīng)用是否合理?

        初始抗菌藥物治療方案是否合理：重癥肺炎患者應(yīng)立即給予恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性初始抗菌藥物治療，2016年國(guó)內(nèi)CAP指南指出，需收住ICU的SCAP患者中，青壯年且無基礎(chǔ)疾病的患者中常見致病菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感病毒、腺病毒、軍團(tuán)菌[3]。

        指南推薦抗菌藥物方案應(yīng)盡量覆蓋可能的致病菌，因此初始治療方案選用“阿莫西林鈉舒巴坦鈉+左氧氟沙星+磷酸奧司他韋”，就抗菌譜而言是合理的。

        但指南中指出對(duì)于時(shí)間依賴性抗生素重癥感染中可增加給藥頻次，延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間，或采取持續(xù)靜脈給藥可以增加藥物與致病菌接觸時(shí)間，所以對(duì)于給藥頻次可增加。病情惡化后及時(shí)更改抗生素為“比阿培南+萬古霉素+大扶康”進(jìn)一步強(qiáng)化抗生素。

        對(duì)于抗病毒治療。對(duì)于免疫抑制人群，靜脈應(yīng)用西多福韋及免疫球蛋白可改善預(yù)后[1]，但目前尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證西多福韋的有效性。

        認(rèn)識(shí)重癥腺病毒肺炎

        既往認(rèn)為，腺病毒肺炎易發(fā)生于嬰幼兒及免疫缺陷成人。近年腺病毒肺炎發(fā)病率有升高趨勢(shì)。文獻(xiàn)報(bào)道的非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的爆發(fā)及散發(fā)病例逐漸增多。非免疫缺陷成人重癥腺病毒肺炎病死率高。

        一、病原學(xué)及傳播

        人腺病毒(Human adenovirus，HAdV)是一種雙鏈無包膜的DNA 病毒。迄今為止，根據(jù)其生物及分子特征，共發(fā)現(xiàn) 69 種不同血清型和七個(gè)不同組型。人腺病毒可通過飛沫、糞口途徑及接觸污染物傳播，因此早期診斷、及早治療并適當(dāng)隔離感染人群顯得尤為重要。人腺病毒在人類皮膚上僅存活數(shù)小時(shí)，但可以在環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間存活。人腺病毒無包膜，因此能夠抵抗脂溶性消毒劑，但易被高溫、高濃度酒精或含氯消毒劑滅活。

        二、流行病學(xué)

        研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒感染占社區(qū)獲得性感染的4.8%，在世界各地均有分布，一年四季均可發(fā)生，但大多爆發(fā)流行發(fā)生于冬季和早春。上世紀(jì)六七十年代，部分美國(guó)軍人因感染HAdV-B3和HAdV-B7而引起肺炎。2001年，兩位非免疫缺陷的軍人因感染HAdV而導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸窘迫綜合征。 近年來，國(guó)內(nèi)外開始出現(xiàn)非免疫缺陷成人腺病毒肺炎的爆發(fā)流行。2006年3月—2006年4月間HAdV-B11所致的腺病毒肺炎在美國(guó)3個(gè)洲爆發(fā)流行，其中140人被確診為HAdV-B14感染，24人被收入ICU，9人死亡。HAdV-B55所致的腺病毒肺炎在我國(guó)(2006年)和新加坡(2005年)多次爆發(fā)流行。

        三、致病機(jī)制

        非免疫缺陷成人重癥腺病毒肺炎的致病機(jī)制目前尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒可與靶細(xì)胞的細(xì)胞受體相結(jié)合，從而引起炎癥介質(zhì)(白細(xì)胞介素及趨化因子)的表達(dá)及釋放。促炎細(xì)胞因子的過度釋放可引起組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致器官功能障礙。不同類型的腺病毒可與不同類型受體結(jié)合，引發(fā)嚴(yán)重程度不同的呼吸道感染。

        四、臨床特點(diǎn)

        人腺病毒感染的臨床表現(xiàn)沒有特異性，隨宿主的年齡和免疫功能而異。與兒童HAdV 感染不同，成人人腺病毒感染常導(dǎo)致急性呼吸道疾病，一般具有自限性，一旦進(jìn)展為重癥肺炎死亡率極高。不同類型的腺病毒可與不同類型受體結(jié)合，引發(fā)嚴(yán)重程度不同的感染，各血清型的腺病毒肺炎臨床表現(xiàn)類似。

        五、影像學(xué)表現(xiàn)

        腺病毒肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)以雙肺間質(zhì)滲出為主。但近年來，越來越多腺病毒肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)與細(xì)菌性肺炎類似。大部分患者表現(xiàn)為單葉滲出，其次為多葉滲出，僅有少數(shù)患者表現(xiàn)為間質(zhì)滲出;81.8%患者可表現(xiàn)為實(shí)變。另外，重癥腺病毒肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)與病情嚴(yán)重程度相符。

        六、病原學(xué)檢測(cè)

        病原學(xué)檢測(cè)主要包括傳統(tǒng)的病毒培養(yǎng)、抗原檢測(cè)、免疫學(xué)方法的血清學(xué)檢測(cè)和分子生物學(xué)方法的核酸檢測(cè)等。病原體通常從患者口咽試子、咽喉分泌物、痰液、肺泡灌洗液、血液及各種活檢標(biāo)本中分離。病毒培養(yǎng)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，不利于早期診斷。當(dāng)腺病毒特異性IgM 抗體陽性或急性期與恢復(fù)期雙份腺病毒血清特異性IgG 抗體滴度升高4 倍或以上時(shí)，提示急性感染。核酸檢測(cè)，尤其是PCR 技術(shù)，因具有高敏感性，在早期診斷中具有重要價(jià)值。監(jiān)測(cè)病毒載量可能幫助預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度及患者預(yù)后。

        七、治療

        非免疫缺陷成人重癥腺病毒肺炎尚無有效的治療方法，主要以針對(duì)病原學(xué)治療及對(duì)癥支持治療為主。盡管通過積極的對(duì)癥支持治療，患者死亡率依然很高。

        ①針對(duì)病原學(xué)：抗病毒治療。對(duì)于免疫抑制人群，靜脈應(yīng)用西多福韋及免疫球蛋白可改善預(yù)后。但目前尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證西多福韋的有效性。

        ②對(duì)癥支持治療： 機(jī)械通氣治療，體外膜肺氧合。對(duì)于進(jìn)展為ARDS 的患者，無創(chuàng)正壓通氣及有創(chuàng)機(jī)械通氣失敗率很高，可能 ECMO 是更佳的選擇。

        ③糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)烈的抗炎作用，可抑制TNF-α、IL-1 等炎癥介質(zhì)的釋放，但其對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用也很強(qiáng)，它可能導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，對(duì)感染易感性增加，因此，對(duì)于重癥肺炎患者輔助應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍存在爭(zhēng)議。早期輔助應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可降低有創(chuàng)機(jī)械通氣和休克發(fā)生率、縮短病程、縮減CAP 的臨床穩(wěn)定時(shí)間，但病死率變化不明顯[4-5]。

        原始出處：

        [1]劉丹瑜，談定玉，徐軍，于學(xué)忠.非免疫缺陷成人重癥腺病毒肺炎研究進(jìn)展[J].中國(guó)急救學(xué)，2016，36(11)：1049-1053

        [2]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì).中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)[J].中國(guó)急救學(xué)，2016，36(2)：97-107

        [3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).社區(qū)獲得性肺炎診斷和和治療指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2016.，39(4)：1-27

        [4]Torres A，Sibila O，F(xiàn)errer M，et al.Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe com? munity- acquired pneumonia and high inflammatory response： a randomized clinical tria[J]. JAMA，2015，313(7)： 677-686.

        [5]Blum CA，Nigro N，Briel M，et al.Adjunct prednisone therapy for patients with community-acquired pneumonia: a randomized, placebo-controlled multicenter trial[J]. Lancet，2015，385(9977)： 1511-1518.