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前列腺癌生物標(biāo)志物研究新進(jìn)展

發(fā)布時(shí)間:2018-06-13 06:00 類別:醫(yī)學(xué)前沿資訊 標(biāo)簽: 來(lái)源: 作者:

        自從1989年應(yīng)用PSA診斷以來(lái),前列腺癌的發(fā)病率明顯上升,PSA檢測(cè)導(dǎo)致前列腺癌的檢出增多,同時(shí)也導(dǎo)致了部分低危前列腺癌的過(guò)度治療。血清PSA作為前列腺癌的篩查工具并不具有特異性,前列腺炎、前列腺增生、尿路感染時(shí)都可以升高。血清PSA升高提示前列腺癌的可能性,需進(jìn)一步行前列腺穿刺,但由于PSA特異性較低,不必要的活檢增加了前列腺出血及感染的風(fēng)險(xiǎn),增加了患者焦慮情緒和穿刺時(shí)的痛苦。由于血清PSA的這些局限性,尋找對(duì)前列腺癌診斷或預(yù)后特異性較高的分子標(biāo)志物成為許多學(xué)者研究的目標(biāo)。本文就前列腺癌診斷和預(yù)后標(biāo)志物研究的最新進(jìn)展做一綜述。

一、前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3,PCA3)

        1999年Bussemakers等首先報(bào)道PCA3,它在前列腺癌組織中表達(dá)明顯高于前列腺增生組織,正常前列腺、膀胱、腎、精囊、睪丸等組織中不表達(dá),另外94.6%的前列腺癌組織中PCA3過(guò)表達(dá),因此PCA3具有前列腺癌特異性,可作為前列腺癌早期診斷的生物標(biāo)志物。PCA3基因定位于染色體9q21-22,是一個(gè)非編碼的mRNA片段,沒有相應(yīng)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。一項(xiàng)多中心研究顯示尿PCA3診斷前列腺癌的曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.66,而血清PSA為0.57,PCA3的敏感性和特異性分別為65%和66%,而血清PSA分別為65%和47%,因此PCA3較PSA更具有特異性。2006年商業(yè)化生產(chǎn)的尿PCA3測(cè)定試劑盒(Progensa)可以定量測(cè)定前列腺按摩后尿液PCA3和PSA的mRNA,二者比值×1 000即為PCA3評(píng)分。2012年美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)PCA3用于>50歲首次前列腺穿刺陰性患者是否進(jìn)行二次穿刺的輔助判斷工具,截?cái)帱c(diǎn)選取25。但對(duì)截?cái)帱c(diǎn)的選取仍存在爭(zhēng)議,Luo等研究發(fā)現(xiàn)截?cái)帱c(diǎn)選取20優(yōu)于35,敏感性為93%,特異性為64%,陰性預(yù)測(cè)值為89.9%,對(duì)需要重復(fù)穿刺的患者PCA3可以提高前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性,并避免不必要的穿刺。最近的研究結(jié)果顯示,PCA3在前列腺首次穿刺中也發(fā)揮作用。Chevli等對(duì)3 073例受試者首次前列腺穿刺前行PCA3測(cè)定,在預(yù)測(cè)前列腺癌方面PCA3準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于PSA,AUC分別為0.697和0.599,在高級(jí)別前列腺癌檢出率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此PCA3作為前列腺癌的預(yù)后標(biāo)志物可能不合適。劉妍等通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)尿液PCA3評(píng)分在診斷前列腺癌及預(yù)測(cè)前列腺穿刺結(jié)果的總敏感性為63%,特異性為70%,尿液PCA3評(píng)分在診斷前列腺癌中效能較高,是一種新的非侵襲性的預(yù)測(cè)前列腺穿刺結(jié)果的重要檢測(cè)手段。因此,PCA3可以更高效地診斷前列腺癌,避免不必要的前列腺穿刺和過(guò)度治療。

二、融合基因TMPRSS2:ERG

        2005年Tomlins等首次報(bào)道前列腺癌組織中的一種基因融合現(xiàn)象,雄激素調(diào)控的跨膜蛋白酶絲氨酸2(transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)基因和v-ets禽幼紅細(xì)胞增多癥病毒E26同源基因(v-ets avian erythroblastosis virus E26 oncogene homolog, ERG)融合,即融合基因TMPRSS2:ERG,位于21號(hào)染色體,可導(dǎo)致ERG的過(guò)表達(dá),可能與前列腺癌發(fā)生有關(guān)。董雋等研究發(fā)現(xiàn)中國(guó)人的前列腺癌穿刺和手術(shù)切除標(biāo)本也存在融合基因TMPRSS2:ERG,陽(yáng)性率分別為14.3%和11.1%。另一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示,MPRSS2:ERG較PCA3可以更好地預(yù)測(cè)和診斷前列腺癌,并可以預(yù)測(cè)前列腺癌的侵襲性(類似Gleason評(píng)分和臨床腫瘤分期)和判斷預(yù)后。Font-Tello等分析TMPRSS2:ERG在前列腺癌組織中的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)高表達(dá)者Gleason評(píng)分較高(>8分),TMPRSS2:ERG mRNA的表達(dá)水平與腫瘤分期及分級(jí)相關(guān),說(shuō)明TMPRSS2:ERG表達(dá)水平與前列腺癌預(yù)后相關(guān),高表達(dá)者的侵襲性高。聯(lián)合檢測(cè)PCA3和TMPRSS2:ERG可以提高對(duì)前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性。Tomlins等對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行尿TMPRSS2:ERG聯(lián)合PCA3檢測(cè)與單純應(yīng)用血清PSA檢測(cè),在預(yù)測(cè)前列腺癌的準(zhǔn)確性方面,尿TMPRSS2:ERG聯(lián)合PCA3檢測(cè)組的AUC明顯高于單純PSA組,分別為0.751和0.585,TMPRSS2:ERG聯(lián)合PCA3檢測(cè)可明顯提高前列腺癌的陽(yáng)性率,并增加高級(jí)別前列腺癌的檢出率。另外,TMPRSS2:ERG還可預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)患者對(duì)紫杉烷類藥物的反應(yīng)。Reig等研究發(fā)現(xiàn)mCRPC患者外周血TMPRSS2:ERG陽(yáng)性者應(yīng)用多西他賽治療較陰性者有較低的PSA反應(yīng)率、PSA無(wú)進(jìn)展生存率和臨床/影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存率,當(dāng)前列腺癌進(jìn)展時(shí),41%的患者TMPRSS2:ERG由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性,這提示外周血TMPRSS2:ERG陽(yáng)性的mCRPC患者不適合行多西他賽化療,對(duì)臨床決策有一定指導(dǎo)作用。因此檢測(cè)融合基因TMPRSS2:ERG不僅可以診斷前列腺癌、判斷預(yù)后,還可以指導(dǎo)mCRPC的治療。

三、前列腺健康指數(shù)(prostate health index,PHI)

        [-2]PSA前體是游離PSA(fPSA)的一種亞型,也稱p2PSA,是血清中最穩(wěn)定的一種PSA前體,主要產(chǎn)生于前列腺的外周帶。PHI是聯(lián)合血清總PSA(tPSA)、fPSA和p2PSA通過(guò)計(jì)算公式[(p2PSA / fPSA) ×]得出的一個(gè)前列腺癌診斷指標(biāo)。p2PSA與fPSA的比值稱為%p2PSA,Lazzeri等通過(guò)多中心研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于tPSA在2~10ng/ml的人群,%p2PSA和PHI是首次穿刺預(yù)測(cè)前列腺癌的可靠指標(biāo),明顯優(yōu)于%fPSA(fPSA/tPSA)和tPSA;應(yīng)用PHI,15.5%的人群可以避免前列腺穿刺,僅漏診1.1%的前列腺癌患者,使用%fPSA則會(huì)漏診7.5%。PHI除在診斷方面優(yōu)于tPSA外,還可預(yù)測(cè)前列腺癌的病理分期和分級(jí),發(fā)現(xiàn)侵襲性癌,同時(shí)減少不必要的前列腺穿刺。Calle等研究發(fā)現(xiàn)高PHI與高Gleason評(píng)分(≥7分)密切相關(guān),PHI特異性較tPSA和%fPSA高,PHI截?cái)嘀等?4時(shí)36%的人群可以避免穿刺。另一研究結(jié)果顯示,p2PSA、%p2PSA和PHI是前列腺癌分期>T3期及Gleason評(píng)分≥7分的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。PHI在中國(guó)人群中具有同樣的診斷和預(yù)測(cè)能力。上海開展的一項(xiàng)研究對(duì)636例患者進(jìn)行前列腺穿刺,PHI診斷前列腺癌的效能較tPSA明顯升高,tPSA在2~10 ng/ml時(shí),AUC分別為0.73和0.53;tPSA在10.1~20.0 ng/ml時(shí),AUC分別為0.81和0.58,并且在檢出高級(jí)別前列腺癌方面PHI較tPSA也有優(yōu)勢(shì)。Foley等研究比較PHI和PSA診斷前列腺癌的優(yōu)劣,PHI和PSA的AUC分別是0.77、0.71,PHI可以提高危險(xiǎn)度分層的準(zhǔn)確性,對(duì)指導(dǎo)臨床穿刺有重要意義。除此之外,PHI對(duì)預(yù)測(cè)根治性前列腺切除術(shù)后的預(yù)后有一定意義。Lughezzani等對(duì)313例機(jī)器人根治性前列腺切除術(shù)的患者進(jìn)行術(shù)前PHI測(cè)定,PHI<82者2年無(wú)生化進(jìn)展生存率為97.7%,而PHI≥82者則為69.7%,且PHI是術(shù)后生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

四、4K評(píng)分

        4K評(píng)分是聯(lián)合血清4個(gè)激肽釋放酶:tPSA、fPSA、激肽釋放酶相關(guān)肽2(kallikrein-related peptidase 2 ,hK2)、完整PSA(intact PSA,iPSA),得出的一個(gè)預(yù)測(cè)前列腺癌的指標(biāo)。其中hK2是PSA家族的成員,與PSA有80%的類似氨基酸序列,在血清中多以游離形式存在。iPSA是fPSA中的一個(gè)亞型。Carlsson等對(duì)392例行根治性前列腺切除術(shù)患者測(cè)定4K評(píng)分,發(fā)現(xiàn)4K評(píng)分可以區(qū)分侵襲性和低危前列腺癌,應(yīng)用4K評(píng)分可以指導(dǎo)臨床決策,對(duì)低危前列腺癌患者可以不采取積極的治療(如手術(shù))。Stattin等研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于PSA>2ng/ml的男性人群,隨訪診斷為前列腺癌的患者中應(yīng)用4K評(píng)分預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的可能性明顯優(yōu)于PSA,并且PSA>2ng/ml的男性中約50%是低危人群,15年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性<1%,4K評(píng)分可以指導(dǎo)是否行前列腺穿刺。進(jìn)一步說(shuō)明4K評(píng)分較PSA診斷前列腺癌有優(yōu)勢(shì)。

五、微小RNA(MicroRNA,miRNA)

        miRNA是進(jìn)化上較保守的單鏈非編碼RNA,由18~25個(gè)核苷酸組成,與目標(biāo)mRNA結(jié)合調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移和凋亡。近年來(lái)研究結(jié)果顯示miRNA在腫瘤診斷、治療、預(yù)后方面有一定作用。Kachakova等研究發(fā)現(xiàn)血漿miR-375表達(dá)水平在83.5%的前列腺癌患者中下調(diào),較血清PSA可以更準(zhǔn)確地診斷前列腺癌(AUC:0.809與0.710)。miRNA不僅可以診斷前列腺癌,還可以判斷預(yù)后。Huang等評(píng)估血漿外泌體miRNA在去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)預(yù)后中的作用,發(fā)現(xiàn)血漿miR-375和miR-1290高表達(dá)者總生存率較低,可以作為腫瘤生物標(biāo)志物判斷CRPC患者的預(yù)后。另外,miRNA還可預(yù)測(cè)前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)和對(duì)治療的反應(yīng)。Leite等研究發(fā)現(xiàn)前列腺組織miR-21高表達(dá)與根治性前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)呈正相關(guān),預(yù)示腫瘤具有侵襲性。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)血清miR-21在CRPC中表達(dá)升高,而且高表達(dá)者對(duì)多西他賽反應(yīng)不佳或耐藥,因此miR-21表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)對(duì)多西他賽化療的治療反應(yīng),幫助臨床決策。丁翔等通過(guò)對(duì)前列腺癌患者血清miRNA表達(dá)譜的研究發(fā)現(xiàn)miR-181a-2在激素依賴性前列腺癌和激素非依賴性前列腺癌中表達(dá)均明顯升高,可能與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān),血清中差異性表達(dá)的miRNA可能成為前列腺癌診斷和治療的靶點(diǎn)。

六、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long noncoding RNAs,lncRNAs)

        人類基因組中只有2%的基因編碼蛋白質(zhì),約70%的基因只轉(zhuǎn)錄成RNA但不編碼蛋白質(zhì),稱之為非編碼RNA。根據(jù)堿基對(duì)的大小分為短鏈(<200bp)非編碼RNA和lncRNA(>200bp)。短鏈非編碼RNA中較典型的miRNA研究較多,而lncRNAs研究較少,近年lncRNAs成為研究的熱點(diǎn)。與前列腺癌相關(guān)的lncRNAs目前研究較成熟的是前述的PCA3。除PCA3外,研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物(prostate cancer associated transcript,PCAT)1和前列腺相關(guān)第2染色體位點(diǎn)1(second chromosome locus associated with prostate 1,SChLAP 1)在前列腺癌組織中表達(dá)異常。PCAT 1在局限性及轉(zhuǎn)移性前列腺癌中表達(dá)上調(diào),并具有前列腺特異性,在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中起一定作用。一方面PCAT 1通過(guò)調(diào)控c-Myc促使前列腺癌細(xì)胞增殖,另一方面PCAT 1通過(guò)抑制乳腺癌易感基因2(breast cancer susceptibility gene,BRCA 2)導(dǎo)致同源重組的功能缺失,DNA損傷后無(wú)法修復(fù)從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。近年研究結(jié)果顯示PCAT 14的表達(dá)水平與前列腺癌的預(yù)后相關(guān),PCAT 14低表達(dá)患者的Gleason評(píng)分高、易發(fā)生轉(zhuǎn)移、總生存率低和前列腺癌特異性死亡率高。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PCAT 14過(guò)表達(dá)可抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲。應(yīng)用PCAT 14可預(yù)測(cè)根治性前列腺切除術(shù)后前列腺癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。SChLAP 1是一種基因間lncRNA,有學(xué)者研究根治性前列腺切除術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移與SChLAP 1表達(dá)的關(guān)系發(fā)現(xiàn),SChLAP 1高表達(dá)患者有更高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),SChLAP 1高表達(dá)是10年內(nèi)前列腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可作為根治性前列腺切除術(shù)后轉(zhuǎn)移進(jìn)展的預(yù)后生物標(biāo)志物,高表達(dá)者應(yīng)予積極的輔助治療。Mehra等同樣發(fā)現(xiàn)SChLAP 1高表達(dá)者預(yù)后不良,SChLAP 1高表達(dá)是根治性前列腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危因素,SChLAP 1可做為標(biāo)志物用來(lái)篩選有致命進(jìn)展可能的高危前列腺癌。因此SChLAP 1作為前列腺癌高危進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物有很好的應(yīng)用前景。肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT-1)是一種lncRNA,位于11q13,在前列腺癌組織中MALAT-1表達(dá)上調(diào),且其高表達(dá)與前列腺癌的侵襲力有關(guān),沉默MALAT-1的表達(dá)可抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和遷移。研究結(jié)果顯示尿液MALAT-1可作為診斷前列腺癌的生物標(biāo)志物,對(duì)血清tPSA 4~10ng/ml的人群,MALAT-1診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性優(yōu)于血清tPSA(AUC:0.742與0.545),30.2%~46.5%的人群可以避免穿刺,因此MALAT-1是有應(yīng)用前景的前列腺癌診斷生物標(biāo)志物。

        隨著基因芯片和新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,越來(lái)越多的前列腺癌生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn),用于診斷早期前列腺癌,并對(duì)前列腺癌惡性程度進(jìn)行分層,評(píng)估根治性前列腺切除術(shù)后的預(yù)后及預(yù)測(cè)對(duì)藥物的反應(yīng)。有些標(biāo)志物PCA3和PHI在國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床,但多數(shù)指標(biāo)基于試驗(yàn)研究,是否適用于臨床及其有效性需要大樣本多中心研究驗(yàn)證。

        來(lái)源:趙磊, 梁朝朝. 前列腺癌生物標(biāo)志物研究新進(jìn)展[J]. 中華泌尿外科雜志, 2017, 38(6).