陳醫(yī)生遇到了一個(gè)棘手的病人。

        老張，男，63歲，2月余前無明顯原因開始出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴痰中帶血，色鮮紅，量少。起初伴有發(fā)熱，體溫最高39℃。有時(shí)盜汗。無畏寒、寒戰(zhàn)，無胸痛、胸悶、氣促等。

        當(dāng)?shù)蒯t(yī)院：治不好的咳痰痰血

        發(fā)現(xiàn)不對(duì)，老張就去了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部強(qiáng)化CT示右肺上葉見大小約2.8*3.5cm軟組織影，周圍可見大片狀斑片影。(2016-03-26)

        在當(dāng)?shù)蒯t(yī)生的建議下，老張又做了PET-CT，結(jié)果顯示：右肺門旁見大小約2.5*3.5cm腫塊，右上肺支氣管受壓變窄，右上肺見大小約4.9*3.3cm斑塊影，右肺門、縱隔及右頸部見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝增高。PET/CT診斷：右肺門旁腫塊、右上肺兩處病灶均考慮肺癌伴右肺門、縱隔及右頸部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

        肺癌?趕緊病理診斷!

        當(dāng)?shù)蒯t(yī)院決定進(jìn)行刺，取得病理結(jié)果進(jìn)行確診。

        2016-03-25行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺術(shù)(當(dāng)?shù)蒯t(yī)院)：【術(shù)后病理報(bào)告】：右上肺1：肺組織示慢性炎伴灶性壞死。右上肺2：符合機(jī)化性肺炎伴部分組織壞死。

        2016-03-30再次行經(jīng)皮肺穿刺(當(dāng)?shù)蒯t(yī)院)：【術(shù)后病理報(bào)告】：右上葉1示肺泡上皮增生，間質(zhì)慢性炎。右肺上葉2示灶性肺泡上皮增生，間質(zhì)慢性炎伴出血。

        檢查(當(dāng)?shù)蒯t(yī)院)：示右上葉B2a支可見粘膜增厚，表面少許血跡。

        【氣管鏡TBLB病理】：右肺上葉少許細(xì)支氣管粘膜慢性炎。

        同時(shí)查Tspot：A抗原>40，B抗原10。

        穿刺病理結(jié)果始終沒能得到腫瘤結(jié)果，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“頭孢替安聯(lián)合阿奇霉素”抗感染治療(共12天)，體溫降至正常。

        2016-04-11復(fù)查胸部CT示右側(cè)上葉病變較前稍縮小，病灶周圍可能新發(fā)出血，余病灶范圍增大，右肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大。

        此時(shí)，老張仍在咳痰，痰血。

        中山醫(yī)院：縮不小的淋巴結(jié)

        為了尋求進(jìn)一步治療，老張帶著之前的檢查結(jié)果來到了中山醫(yī)院。陳醫(yī)生請(qǐng)中山醫(yī)院病理科對(duì)病理片進(jìn)行會(huì)診，結(jié)果顯示：

        【162601：第一次經(jīng)皮肺穿】(右肺上葉1)穿刺肺組織慢性炎，伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及散在含鐵血黃素沉積，并見機(jī)化性肺炎改變。(右肺上葉2)穿刺肺組織慢性炎，伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及炭末沉積，局灶區(qū)見出血壞死(考慮梗死)及纖維組織增生，并見機(jī)化性肺炎改變。

        【162695：第二次經(jīng)皮肺穿】(右肺上1)穿刺肺組織慢性炎伴炭末沉積及纖維組織增生，并見出血壞死(考慮梗死)。(右肺上2)穿刺肺組織慢性炎伴炭末沉積，部分區(qū)呈機(jī)化性肺炎改變，伴出血、壞死(考慮梗死)。

        【162901：當(dāng)?shù)貧夤茜R】(右肺上葉)少許支氣管粘膜組織慢性炎。

        其他相關(guān)輔助檢查結(jié)果

        血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù):10.81X10^9/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.1*10^9/L。

        尿常規(guī)：紅細(xì)胞(+)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)70.6/ul，治療后復(fù)查尿常規(guī)正常。

        血沉：73mm/H。

        CRP：52.2mg/L

        自身抗體：抗核抗體漿顆粒1:100，顆粒1:100，余抗體均陰性。

        腫瘤標(biāo)志物：CA125： 68.3U/ml，Cyfra211： 3.7ng/ml，余正常(CEA, CA199, NSE,SCC, pro GRP等)

        Tspot：A抗原1，B抗原0。

        D二聚體：5.34mg/L。

        肝腎功、隱球菌莢膜抗原、GM試驗(yàn)、痰抗酸桿菌涂片、細(xì)胞免疫均陰性。

        一切診斷都指向了機(jī)化性肺炎，激素治療!

        2016-05-5至2016-05-13 甲潑尼龍40mg qd

        2016-05-13至2016-05-18 甲潑尼龍20mg qd

        經(jīng)過兩周的靜脈激素治療，患者咯血基本消失，無發(fā)熱及呼吸困難。這樣就結(jié)束了嗎?

        遠(yuǎn)沒有!

        2016-05-18復(fù)查胸部CT如下。

        陳醫(yī)生陷入了迷惑，病理活檢已經(jīng)提示機(jī)化性肺炎，但為何目前CT影像無明確好轉(zhuǎn)，淋巴結(jié)反而增大，患者仍有間斷咯血�？磥恚�罪魁禍?zhǔn)琢碛衅淙?

        柳暗花明：撥云見日的病理結(jié)果

        2016-05-20日，在醫(yī)生建議下，老王再次進(jìn)行支氣管鏡檢查，結(jié)果如下：

        見右上葉各段支氣管粘膜略腫脹，管腔略狹窄，右中間支氣管下段管腔略呈外壓性狹窄，表面粘膜充血。

        超聲鏡下見縱隔4R組淋巴結(jié)直徑約24.5mm，超聲引導(dǎo)下于該處穿刺4次，吸出物送細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)、真菌、結(jié)核菌培養(yǎng)。

        結(jié)果顯示真菌、結(jié)核菌培養(yǎng)均為陰性。

        氣管鏡病理【右上肺TBLB(后段5塊)】提示肺泡間隔纖維組織增生，部分機(jī)化，有少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

        難道又進(jìn)入了死胡同?真的只是機(jī)化性肺炎?

        而淋巴結(jié)病理結(jié)果最終揭示了真相——

        【4R組淋巴結(jié)】：傾向非小細(xì)胞肺癌，免疫組化結(jié)果顯示為肉瘤樣癌。

        ■ 最終診斷：

        右肺癌并肺門縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

        繼發(fā)性機(jī)化性肺炎

        機(jī)化性肺炎的那些事兒

        1機(jī)化性肺炎病因與分類

        病例中病理一直反復(fù)提示的機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia，OP)實(shí)際上是機(jī)體對(duì)刺激的病理性反應(yīng)形式，2002年ATS/ERS建議將隱原性O(shè)P命名為COP，與其它疾病相關(guān)的OP則稱為繼發(fā)性O(shè)P(SOP)。

        據(jù)統(tǒng)計(jì)，COP約占機(jī)化性肺炎的56%-70%，而SOP與其它疾病并存的病理狀態(tài)則占31%-44%。

        目前已知的SOP病因

        藥物反應(yīng)

        膠原血管疾病

        外源性過敏性肺泡炎

        HIV

        惡性腫瘤(實(shí)體瘤、血液腫瘤)■ 本次病例病因

        臟器移植

        肺臟放療后

        鄰近組織的非特異性反應(yīng)(梗死、腫瘤、壞死性肉芽腫等)

        吸入有毒氣體或者煙霧

        炭疽病等等

        2COP的影像學(xué)特點(diǎn)

        陳醫(yī)生特意總結(jié)了COP的影像學(xué)特點(diǎn)——

        3腫瘤繼發(fā)OP分類

        我們?cè)俅位氐讲±�，本次病例的機(jī)化性肺炎由肺癌繼發(fā)，肺癌繼發(fā)OP主要有3種形式：

        ■ 放化療后出現(xiàn)OP：最常見的肺癌繼發(fā)OP，是肺癌治療的副作用

        ■ 腫瘤病灶臨近部位有OP病灶：多在切除的肺組織病理切片中發(fā)現(xiàn)，OP非主要改變。

        ■ 腫瘤病灶遠(yuǎn)隔部位有OP病灶：最少見

        4為什么肺癌會(huì)繼發(fā)OP呢?

        腫瘤微環(huán)境與免疫-炎癥的的關(guān)系，提出如下假說:

        ■ 腫瘤早期階段:

        腫瘤生長(zhǎng)誘發(fā)炎癥，這種炎癥幫助抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤生長(zhǎng);

        ■ 腫瘤中期或平衡階段:

        腫瘤失控性生長(zhǎng)，加重炎癥的發(fā)展，為避免過強(qiáng)炎癥所帶來的災(zāi)難性后果，抑制性免疫細(xì)胞被募集至腫瘤部位對(duì)炎癥進(jìn)行撲滅，但通常這些抑制性細(xì)胞最后導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸;

        ■ 腫瘤后期階段

        為了抑制炎癥，腫瘤已進(jìn)化出各種免疫抑制手段，免疫已基本喪失抗腫瘤作用，腫瘤繼續(xù)發(fā)展

        5治療

        ■ 針對(duì)原發(fā)病

        治療腫瘤(手術(shù)切除、放化療)

        ■ 治療OP

        糖皮質(zhì)激素(最常用)

        大環(huán)內(nèi)酯類

        ■ 避免接觸已知的危險(xiǎn)因素

        病例點(diǎn)評(píng)

        機(jī)化性肺炎(OP)是對(duì)外源性/內(nèi)源性有毒有害因子的肺臨床病理綜合征。2002年ATS/ERS[1]建議把沒有特定病因的稱為隱原性機(jī)化性肺炎(COP，Cryptogenic Organizing Pneumonia)，而繼發(fā)于其它病因的稱為繼發(fā)性機(jī)化性肺炎(SOP，Secondary Organizing Pneumonia)。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)大約31-44%的OP繼發(fā)于其他病理改變(如感染、結(jié)締組織疾病、藥物、癌癥和放療等)[2]。O.A.Sveinsson等共報(bào)道了104例OP，其中58例為COP，46例為SOP。通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)COP與SOP在臨床特征、影像學(xué)、病理學(xué)及治療反應(yīng)上無明顯差異，這說明COP與SOP在鑒別時(shí)是較為困難的[3]。

        關(guān)于實(shí)體腫瘤和血液惡性腫瘤繼發(fā)的OP已有一些報(bào)道，大部分是由于接受了腫瘤相關(guān)化療或者放療引起的[4-6]。肺癌相關(guān)OP的報(bào)道非常少，這些OP通常經(jīng)病理檢查發(fā)現(xiàn)，多位于肺癌旁。Radzikowska[7]報(bào)告了一例OP伴有肺癌細(xì)胞浸潤(rùn)。該手術(shù)病理為：肺部有大片OP病灶，僅支氣管壁上有一小灶的癌細(xì)胞浸潤(rùn)。Romero 等[8]分析了89例肺癌患者的肺切除標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)33例有OP病灶，但OP都不是主要病理改變。因此，從病理角度看，肺癌旁的機(jī)化病灶并非少見，它可能是由于腫瘤直接對(duì)周圍肺組織影響或腫瘤阻塞支氣管后引起的結(jié)果。

        在肺癌的遠(yuǎn)隔部位出現(xiàn)機(jī)化性肺炎的報(bào)道幾乎沒有被檢索到，本病例的機(jī)化性肺炎位于肺癌細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)的遠(yuǎn)處。因?yàn)閮纱蔚腃T引導(dǎo)肺活檢，兩次經(jīng)支氣管肺活檢都沒有在右上肺區(qū)域找到肺癌細(xì)胞的浸潤(rùn)，僅僅提示機(jī)化性肺炎。支氣管鏡檢查也未發(fā)現(xiàn)亞段支氣管梗阻，因此該病例的肺癌浸潤(rùn)是非常隱匿的，準(zhǔn)確判斷該肺癌的T分期非常困難。

        肺癌是如何在遠(yuǎn)隔的另一肺區(qū)引起機(jī)化性肺炎的?其確切機(jī)制尚不明了。炎癥在癌癥發(fā)展中的作用已進(jìn)行了一百多年的探索。腫瘤微環(huán)境中的炎性因子如腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、細(xì)胞毒性介質(zhì)、蛋白酶、MMPs、白介素和干擾素等均在腫瘤相關(guān)炎癥的形成中起重要作用，它們可以促進(jìn)淋巴生成因子和血管生長(zhǎng)因子的釋放，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞本身也釋放細(xì)胞因子，吸引中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞到腫瘤局部[9]。

        本病例的主要診斷被延遲了2個(gè)月。因此，當(dāng)我們?cè)\斷機(jī)化性肺炎時(shí)要多多考慮其背后的病因，尤其要避免誤診或延遲診斷由惡性疾病引起的繼發(fā)機(jī)化性肺炎。通過學(xué)習(xí)該病例我們有兩點(diǎn)體會(huì)：

        首先，隱原性機(jī)化性肺炎通常不伴有肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大。截止到目前，我們僅僅搜索到2篇文獻(xiàn)報(bào)道機(jī)化性肺炎同時(shí)伴肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大[10-11]。

        其次，大多數(shù)機(jī)化性肺炎，尤其是COP對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。因此，當(dāng)OP患者伴有淋巴結(jié)腫大，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不佳時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)一步的病因診斷。

        總之，機(jī)化性肺炎的臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)是非特異性的。肺癌引起肺的遠(yuǎn)隔區(qū)域發(fā)生機(jī)化性肺炎非常少見，其確切機(jī)制尚不明了。當(dāng)OP患者伴肺門縱膈淋巴結(jié)腫大或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素治療效果差時(shí)，應(yīng)考慮引起OP的潛在病因例如感染、藥物、腫瘤等。一旦確診為繼發(fā)性機(jī)化性肺炎，就需要對(duì)針對(duì)原發(fā)病和OP進(jìn)行治療。