肺癌被稱為“癌中之王”，其發(fā)病率和致死率在所有癌癥中均居首位，其中 85% 的肺癌屬于�？紤]到腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，近年來單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)逐漸被廣泛應(yīng)用于腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的研究當(dāng)中。T 淋巴細(xì)胞是參與殺傷腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵群體，深入理解腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞的組成、譜系及狀態(tài)對(duì)腫瘤免疫治療的發(fā)展及有效靶點(diǎn)和標(biāo)志物的開發(fā)具有重要意義。

        2018 年 6 月 25 日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 BIOPIC 中心、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、北大 - 清華生命科學(xué)聯(lián)合中心張澤民研究組攜手北京大學(xué)第三醫(yī)院胸外科閆天生研究組，在 Nature Medicine 雜志 發(fā)表 了題為“Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing”的研究論文，該項(xiàng)研究完成了來自 14 例非小細(xì)胞癌初治患者外周血、癌組織及癌旁組織的 12，346 個(gè) T 細(xì)胞的單細(xì)胞測(cè)序工作�？坍嬃朔切〖�(xì)胞肺癌的 16 個(gè) T 細(xì)胞功能亞群、各亞群的組織分布特征及亞群間的狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系等免疫特征。同時(shí)，基于 T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及 T 細(xì)胞受體(TCR)序列，該研究鑒定出兩群跨組織分布的效應(yīng) T 細(xì)胞，且這兩群細(xì)胞具有潛在的遷移屬性，這一發(fā)現(xiàn)為新免疫療法的開發(fā)提供了思路。

        腫瘤微環(huán)境中的 CD8+ T 細(xì)胞由于長(zhǎng)期接受抗原刺激，會(huì)出現(xiàn)被稱為“耗竭”(exhaustion)的失能狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)肺癌浸潤(rùn) T 細(xì)胞主要包括三個(gè)亞群，其中兩個(gè)亞群具有組織駐留記憶特征，而這兩群細(xì)胞中的一群表達(dá)較高水平的 T 細(xì)胞耗竭相關(guān)基因。與此同時(shí)，另兩群細(xì)胞展現(xiàn)出較低的耗竭狀態(tài)，且與耗竭細(xì)胞可能存在狀態(tài)轉(zhuǎn)換，因此將其定義為“耗竭前”細(xì)胞。在肺腺癌病人中，“耗竭前”細(xì)胞相對(duì)于耗竭細(xì)胞的比例與患者預(yù)后顯著相關(guān)，可作為新的肺腺癌臨床標(biāo)志物。

        靶向抑制殺傷性免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(Treg)也是免疫治療的一條重要思路。過去的研究通常將腫瘤內(nèi)部的 Treg 作為一個(gè)整體與癌旁及外周血中 Treg 進(jìn)行比較。而本研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù) TNFRSF9(又稱 4 -1BB)的表達(dá)可以從肺癌浸潤(rùn) Treg 中區(qū)分出一群處于激活狀態(tài)的 Treg，該群 Treg 中抑制功能相關(guān)基因的表達(dá)水平更高，暗示其為腫瘤中真正發(fā)揮抑制功能的 Treg 細(xì)胞。同時(shí)，激活態(tài) Treg 的比例與肺腺癌病人的預(yù)后相關(guān)，可作為另一可靠的臨床標(biāo)志物。

        本論文第一作者北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 BIOPIC 中心博士研究生郭心怡表示，該項(xiàng)工作是國(guó)際上迄今為止針對(duì)腫瘤相關(guān) T 細(xì)胞的規(guī)模最大的單細(xì)胞組學(xué)研究，為后續(xù)的相關(guān)研究工作提供了極有價(jià)值的數(shù)據(jù)資源，也為更深入理解肺癌相關(guān) T 細(xì)胞的免疫特質(zhì)提供了可靠的基礎(chǔ)。該項(xiàng)工作的科學(xué)發(fā)現(xiàn)可以指導(dǎo)肺癌病人的臨床分型，也為病人的精準(zhǔn)治療提供了新的思路。

        除郭心怡外，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 BIOPIC 中心博士研究生張園園，博士后鄭春紅，前沿交叉研究院博士生鄭良濤，北醫(yī)三院胸外科主治醫(yī)師宋金濤為該論文并列第一作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 BIOPIC 中心、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、北大 - 清華生命科學(xué)聯(lián)合中心張澤民，及北醫(yī)三院胸外科主任閆天生為該論文的共同通訊作者。該研究得到了北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金以及北大 - 清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

        非小細(xì)胞肺癌 T 淋巴細(xì)胞：?jiǎn)渭?xì)胞數(shù)據(jù)獲取流程、T 細(xì)胞亞群分類、亞群間的狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系及調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的異質(zhì)性等免疫特征。

        原始出處：Guo X1, Zhang Y1, Zheng L2, et al.Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing. Nat Med. 2018 Jun 25.