公元前2625年，古埃及醫(yī)生印和闐將失望的病人送出門外。在他的病歷上，風輕輕吹過，乳腺癌的診斷落進印和闐的眼里，在治療一欄中，“沒有療法”四個字如此刺眼。

 

這是人類有史記載的第一例乳腺癌患者。

 

人類同癌癥長達4000多年的戰(zhàn)爭中，無數(shù)藥物和療法如過江之鯉魚不計其數(shù)，各種偏方層出不窮。印和闐如果來到2018年，看到如今乳腺癌的5年生存率可以超過90%，相信一定會十分欣慰，治療那一欄中，也不再將是沒有療法。

 

1809年，人類歷史上第一個手術病例誕生，如今手術治療已經成為早期癌癥和未轉移癌癥的最有效治療手段；而在其后的1895年，我們用X線和鐳來治療癌癥，拉開了放療的序幕；20世紀40年代，曾經在二戰(zhàn)時期令人驚懼萬分的生化武器芥子氣棄暗投明，打開了人類化療的大門。

 

 

手術使得人類早期癌癥的治愈率攀升到了一個新的臺階，放化療如今隨著藥物和劑量的改進以及配套的輔佐藥物的生產，副作用正在不斷降低。但是這些治療手段雖然幫助人類在抗癌戰(zhàn)爭中贏得了局部戰(zhàn)役的勝利，但是想要最終取得戰(zhàn)爭的勝利，我們還需要新的武器。

 

于是，一個嶄新的抗癌療法——免疫療法登上了歷史舞臺。

 

沉浮百年——免疫療法的前世今生

 

公元846年，來自塞納河畔的諾曼人氣勢洶洶的進攻法國巴黎，久經血與火考驗的戰(zhàn)士絲毫不畏懼著灑熱血，然而等待他們的，卻是一場慘烈的“屠殺”。

 

當一個士兵臉上長了痘痘的時候，還被年長的士兵嘲笑，然而第二天，他們就笑不起來了——大批大批的士兵開始高燒，長痘，痘痘里面開始流出膿水，然后開始有士兵死去，接連不斷。滿懷著豪氣的諾曼人首領驚恐的看著“瘟疫”蔓延，死去的人日起增多，哀嚎遍野，于是諾曼人首領下令：殺掉所有患病的士兵和看護的醫(yī)生和護士。

 

這是當時唯一的辦法。這個恐怖的疾病肆掠整個地球，在18世紀的時候，因為這個疾病，1億5000萬人因此死去。這個恐怖的疾病，就是天花。

 

然而，可能現(xiàn)在我們對于天花都略顯陌生，甚至鮮有聽見這個名詞，因為對于天花，我們有了特效藥。

 

1796年5月17日，英國內科醫(yī)生琴納給自己送上了一份特別的禮物，也為人類送上了一份堪稱奇跡的禮物。在琴納的診室里，菲普士嘴里正吃著一根棒棒糖，他并不知道在百年之后他會因為成為第一個接種天花疫苗的人而被銘刻進歷史，他此時只是在想著接下來是不是該和艾倫一起去草地玩耍。

 

 

琴納在為兒童注射牛痘

 

當擠牛奶的姑娘尼姆斯進來的時候，菲普士好奇的盯著尼姆斯的手，因為她的手上長著小小的天花膿皰。琴納小心的在菲普士的手臂上劃了一道痕跡，將尼姆斯的膿皰里面的膿漿滴到菲普士手臂上的劃痕處。幾周后，琴納再次給菲普士接種了完整的天花病毒，然而，菲普士并沒有感染天花！

 

這個肆掠了歐洲大陸幾個世紀、堪稱最惡劣的傳染病、奪走了數(shù)億生命的天花，就這樣被人類攻克了。而與此同時，倒下的天花為人類樹立了一個嶄新的學科：現(xiàn)代免疫學。我們開始認識到人體并不想我們想象的那么脆弱，因為我們有著強大的免疫系統(tǒng)。

 

即使是強大的天花，同樣被小小的疫苗攻克，這其中人體的免疫系統(tǒng)居功至偉。那么，在癌癥治療中，我們的免疫系統(tǒng)可不可以同樣發(fā)揮神奇的作用呢？

 

19世紀80年代初，一名反復發(fā)作的惡性肉瘤患者的案例引起了William Coley的興趣。這位患者在手術過程中不幸意外感染了化膿性鏈球菌，在沒有抗生素的情況下，患者只能依靠自身的免疫力對抗病菌，也可以說：聽天由命。然而命運終究是站在人類這一邊：患者在經歷幾次高燒后，不僅鏈球菌的感染出現(xiàn)緩解，連其反復發(fā)作的惡性肉瘤也神奇的消失了！

 

William Coley開始意識到：人類的免疫系統(tǒng)遠比我們想象的強大，于是Coley開始利用鏈球菌感染治療惡性肉瘤來進行治療。醫(yī)學的歷史往往都是由特殊的病例揭開，這個神奇自愈的病人不僅救活了自己，同時成就了William Coley“腫瘤免疫治療之父”之名，而Coley也正式開啟了人類腫瘤免疫治療的篇章。

 

William Coley

 

20世紀初，德國藥物學家Paul Ehrlich提出了側鏈形成學說，為人類勾勒出了抗原抗體的雛形——我們如今的免疫治療治療理念都源于此。1908年，他與創(chuàng)立了細胞吞噬學說的俄國科學家Elie Metchnikoff登上了科學界最頂尖的領獎臺——諾貝爾獎的領獎臺，一起摘得了諾貝爾生理與醫(yī)學獎。而由此，人類關于免疫學科的理論框架終于成功建立。

 

Paul Ehrlich

 

1957年，Thomas和Burnet提出了“免疫監(jiān)視”學說，認為免疫系統(tǒng)具有區(qū)分并抑制腫瘤細胞生長的能力。然而在1974年，Osias Stutman“證明”裸鼠免疫系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生無關，這個“證明”使得腫瘤的免疫療法陷入了真正的低谷：如果免疫系統(tǒng)和腫瘤發(fā)生無關，那么這個療法將被完全擱置。來自理論的危機使得堅信免疫療法的前路蒙上了一層厚厚的陰霾。

 

但是，每逢窮困之際，則必有奇才橫空而來。1984 年，Rosenberg 在臨床試驗中利用IL-2治愈了黑色素瘤患者，表明免疫系統(tǒng)確實可以遏制腫瘤發(fā)展，而在其后，Rosenberg又開創(chuàng)了LAK細胞療法和TILs細胞療法，證明：免疫系統(tǒng)在癌癥治療中占據著不可撼動的作用。

 

當理論和實踐出現(xiàn)截然相反的時候，人們便不得不正視實踐成果，重新審視理論。于是在2002年，Schreiber發(fā)表了免疫編輯理論，將癌癥的發(fā)生發(fā)展分為免疫清除、免疫均衡和免疫逃逸3個階段，從而為癌癥的免疫治療提供了堅實的理論基礎，由此，拉開了腫瘤癌癥免疫治療的輝煌時代——PD-1、CAR-T和癌癥疫苗開始真正走到攻克癌癥的前沿位置。

 

亂花漸欲迷人眼——形形色色的癌癥免疫療法

 

癌癥免疫療法，顧名思義，是通過增強自身免疫功能來清除腫瘤細胞的技術。從21世紀以來，免疫療法開始逐漸的變得成熟起來，由此衍生出了不同的分支，廣義上可分為四個主要類別：非特異性免疫增強劑、疫苗、過繼療法和免疫檢查點抑制劑。

 

1. 非特異性免疫增強劑：殺敵一千，自損八百

 

非特異性免疫增強劑主要通過整體上調機體的免疫功能來治療癌癥。最常見的非特異性免疫增強劑包括白介素Interleukins和干擾素Interferons等。雖然增強劑使機體的免疫能力上升，但它并沒有提高我們體內免疫細胞識別敵我細胞的能力，大幅提升免疫細胞攻擊癌細胞的能力的代價是大量的“誤傷”人體的正常細胞，帶來嚴重的副作用如，流感樣癥狀、皮疹、白細胞減少等。由于非特異性免疫增強劑“殺敵一千，自損八百”的效果，通常與其他免疫療法或化療聯(lián)合使用進行治療。

 

2. 癌癥疫苗：預防治療兩手抓

 

自從1796年牛痘疫苗被用以預防天花，疫苗就成為人類與疾病斗爭的有力武器之一。目前經美國FDA批準用于癌癥治療的疫苗共有四種，分別是用于預防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix、用于預防肝癌的乙肝疫苗和用于治療晚期前列腺癌的Provenge。

 

九價HPV疫苗、乙肝疫苗

“曲線救國”預防癌癥

 

人乳頭瘤病毒HPV被認為是90%以上的宮頸癌的誘因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七類亞型都可通過接種九價HPV疫苗進行預防。同樣地，在中國90%以上的原發(fā)性肝癌患者均為HBsAg陽性的乙肝患者，通過接種乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

 

Provenge

治療性疫苗

 

與通過預防癌癥相關病毒感染而“曲線救國”的預防性癌癥疫苗不同，由Dendreon公司開發(fā)的治療性癌癥疫苗Provenge可以稱的上是第一款真正意義上的癌癥疫苗。Dendreon公司將患者體內的樹突狀細胞分離出，在體外對其進行改造成能識別前列腺癌細胞表面抗原的特殊細胞，再將其重新回輸至患者體內，為T細胞識別和消滅前列腺癌細胞助一臂之力。

 

Provenge于2010年被FDA所批準，但由于Dendreon錯誤的銷售戰(zhàn)略和競爭對手的接連上市，2013年的業(yè)績慘淡，最終被Valeant公司買下所有權。

 

雖然Provenge出師不利，但它的出現(xiàn)提示了人們癌癥疫苗的未來的可能性。不少公司紛紛效仿，投入到癌癥疫苗的開發(fā)中。

 

目前主要有美國Northwest Biotherapeutics研發(fā)的腦癌疫苗，處于臨床3期；依阿華州的Newlink Genetics研發(fā)的用于治療胰腺癌、非小細胞肺癌和黑色素瘤的疫苗，多處于臨床二期或三期；inovio公司的宮頸癌疫苗、前列腺疫苗和乳腺癌疫苗；Aduro Biotech公司采用細菌而非病毒作為疫苗載體，主要用于胰腺癌、間皮瘤、膠質瘤、肺癌劑前列腺癌等。

 

除常規(guī)疫苗外，還有另辟蹊徑的溶瘤病毒疫苗，將溶瘤病毒經基因改造后特異性感染腫瘤細胞。目前全球范圍內上市的溶瘤病毒療法中，除了2006年通過CFDA審批并獲得生產資格的中國上海三維生物的H101一項之外，Amgen的Imlygic也在2015年10月獲批上市。

 

截至到2013年底，全球范圍內在研的癌癥疫苗共有470個，靶標涵蓋了從癌基因、癌蛋白到癌癥發(fā)展過程中上皮間質轉化（epithelial-mesenchymaltransition）和血管生成等事件的相關分子。免疫療法的聯(lián)合治療將是未來腫瘤治療的主導方向，扮演著“教官”角色的癌癥疫苗無疑在這方面具有光明的前景。

 

3. 免疫檢查點抑制劑

 

2015年4月，一篇刊登在醫(yī)學權威雜志《NEJM》上的文章引起巨大的轟動。一名49歲的女性潰爛性黑色素瘤患者，在過去4年間兩次手術切除腫瘤后均發(fā)生了轉移復發(fā)，最終在左乳下產生了一處巨大的轉移瘤。但在接受CTLA4抑制劑Ipilimumab與PD-1抑制劑Nivolumab聯(lián)合注射的三周后，這個反復轉移的巨大腫瘤就迅速消退了，消失速度之快令人瞠目結舌，甚至連傷口都來不及愈合。給藥六周后的CT檢查顯示，胸壁上巨大的腫瘤已經完全不見了蹤影。

 

作為癌癥免疫治療家族最年輕的成員，免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）自誕生起便為我們帶來了源源不斷的驚喜。

 

1987年，法國科學家發(fā)現(xiàn)了一類表達于T細胞表面的蛋白CTLA4，接種了腫瘤細胞的小鼠注射CTLA4抗體后，小鼠體內的腫瘤完全消退。免疫檢查點抑制劑的雛形由此誕生。

 

1992年，日本京都大學本庶佑教授發(fā)現(xiàn)了PD-1，1999年美國耶魯大學教授Lieping Chen發(fā)現(xiàn)了PD-L1，與 CTLA4一起構成了免疫檢查點蛋白家族。這些免疫檢查點被激活時能抑制T細胞的增殖和功能，使腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的檢測和攻擊。免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，有效阻斷了通路，可有力的殺傷腫瘤細胞。

 

2009年， Bristol-Myers Squibb（BMS）收購了美國生物公司Medarex，連同它研發(fā)的PD-1抑制劑。這筆交易也被認為是癌癥免疫療法歷史上最重要的一起收購。2014年7月，BMS的PD-1抑制劑Nivolumab在日本獲批上市，被用于黑色素瘤的治療。同年9月，F(xiàn)DA批準Merck的PD-1抑制劑pembrolizumab上市。

 

 

目前FDA已批準5款PD-1/PD-L1產品上市:

 

 

根據Decision Resources的預測，ICIs市場將在2020年達到70億美元的規(guī)模，其中PD-1抑制劑將占據最大的份額。而隨著人們對于免疫檢查點認識的不斷深入，以IDO1、KIR、LAG3等為靶點的新型ICIs逐漸走向了臨床，也吸引了包括Pfizer、Merck KGaA等其他跨國藥企的紛紛入場�？梢韵胍娫谶@樣一個群星云集的細分市場里，最終的競爭結果在很大程度上將改變醫(yī)藥市場的格局，讓我們一同拭目以待。

 

4. 過繼性細胞療法

 

1984年，身患晚期轉移性惡性黑色素瘤的Linda Taylor在絕望之際第一次接受了癌癥免疫學家Steven Rosenberg的治療，將其淋巴細胞經大劑量的IL-2刺激，形成淋巴因子活化殺傷細胞（lymphokine-activated killercell，LAK cell），并重新會輸至Taylor體內。然而令人意想不到的是： Taylor被LAK療法完全治愈了！30多年后，Taylor依舊健康，回過頭去，想必她一定會為當初的選擇瘋狂打CALL。

 

而在這30年來，過繼療法也從第一代的LAK療法，經細胞因子活化殺傷細胞CIK療法、腫瘤浸潤淋巴細胞TIL療法、細胞毒性T淋巴細胞CTL療法到第五代嵌合抗原受體T細胞CAR-T和腫瘤特異性T細胞受體基因工程細胞TCR-T的技術變革。