皺紋和脫發(fā)是衰老的標(biāo)志。如果它們可以被逆轉(zhuǎn)呢?

Keshav Singh博士和他的同事在伯明翰的阿拉巴馬大學(xué)開發(fā)了一個老鼠模型。當(dāng)一種導(dǎo)致線粒體功能障礙的突變被誘導(dǎo)時，老鼠的皮膚就會起皺，幾周內(nèi)就會出現(xiàn)大面積的毛發(fā)脫落。當(dāng)通過關(guān)閉負(fù)責(zé)線粒體功能障礙的基因來恢復(fù)線粒體功能時，老鼠就會恢復(fù)光滑的皮膚和厚厚的皮毛，與同齡的健康老鼠沒什么區(qū)別。

“據(jù)我們所知，這一發(fā)現(xiàn)是史無前例的，”UAB醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授辛格說。

重要的是，這一突變發(fā)生在一個影響線粒體功能的核基因中，這個微小的細(xì)胞器被稱為細(xì)胞的動力室。細(xì)胞中大量的線粒體產(chǎn)生了生存所需的90%的化學(xué)能細(xì)胞。

在人類，線粒體功能在衰老過程中會下降，線粒體功能障礙會導(dǎo)致年齡相關(guān)性疾病。線粒體DNA的消耗也與人類線粒體疾病、心血管疾病、糖尿病、年齡相關(guān)的神經(jīng)障礙和癌癥有關(guān)。

辛格說:“這種小鼠模型應(yīng)該為開發(fā)預(yù)防和治療藥物開發(fā)策略提供前所未有的機(jī)會，以增強(qiáng)線粒體功能，用于治療與衰老相關(guān)的皮膚和毛發(fā)病理，以及線粒體功能障礙發(fā)揮重要作用的其他人類疾病。”

當(dāng)抗生素多西環(huán)素被添加到食物或飲用水中時，老鼠模型中的突變就會發(fā)生。這導(dǎo)致線粒體DNA的缺失，因?yàn)閺?fù)制DNA的酶變得不活躍。

在四周的時間里，老鼠表現(xiàn)出灰發(fā)，頭發(fā)密度降低，脫發(fā)，運(yùn)動遲緩和昏睡，這些變化讓人聯(lián)想到自然衰老。在誘導(dǎo)突變后的四到八周內(nèi)，皮膚起皺，而女性的皮膚皺紋比男性更嚴(yán)重。

戲劇性的是，這種脫發(fā)和皺紋的皮膚可以通過關(guān)閉突變來逆轉(zhuǎn)。照片顯示了兩個月的強(qiáng)力霉素誘導(dǎo)后的頭發(fā)脫落和皮膚起皺，同樣的老鼠在停止強(qiáng)力霉素后一個月后恢復(fù)了耗盡的線粒體DNA。

當(dāng)突變發(fā)生時，其他器官幾乎沒有變化，這表明與其他組織相比，線粒體在皮膚中的作用更為重要。

起皺的皮膚表現(xiàn)出與內(nèi)在衰老和外在衰老相似的變化——內(nèi)在衰老是衰老的自然過程，而外在衰老是影響衰老的外部因素的影響，如由過度日照或長期吸煙引起的皮膚皺紋。

在這些細(xì)節(jié)中，誘導(dǎo)性誘變小鼠的皮膚出現(xiàn)了大量的皮膚細(xì)胞、外層異常增厚、毛囊功能障礙和炎癥的增加，這些似乎是導(dǎo)致皮膚病理的原因。這類似于人體皮膚的外在老化。線粒體DNA缺失的小鼠在細(xì)胞中也表現(xiàn)出四種與衰老相關(guān)的標(biāo)記物的表達(dá)改變，類似于內(nèi)在衰老。

皮膚也顯示出基質(zhì)金屬蛋白酶酶與組織特異性抑制劑之間的平衡失調(diào)，這兩者的平衡是維持皮膚膠原纖維防止起皺的必要條件。

誘變小鼠的線粒體降低了線粒體DNA含量，改變了線粒體基因表達(dá)，并使參與氧化磷酸化的線粒體中的大型復(fù)合物不穩(wěn)定。

突變的逆轉(zhuǎn)恢復(fù)了線粒體功能，以及皮膚和頭發(fā)的病理。這表明，線粒體是皮膚衰老和脫發(fā)的可逆性調(diào)節(jié)因子，辛格稱之為“令人驚訝”的觀察。

辛格說:“這表明，線粒體-細(xì)胞核交叉對話背后的表觀遺傳機(jī)制在恢復(fù)正常的皮膚和頭發(fā)表型上必須發(fā)揮重要作用�！薄斑�需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來確定其他器官的表型變化是否也可以通過修復(fù)線粒體DNA而逆轉(zhuǎn)到野生型水平�！�