雖然已經(jīng)在許多癌癥中檢查了影響蛋白質(zhì)編碼區(qū)的突變，但是對于在全基因組水平上的結(jié)構(gòu)變體仍然定義不明確。2018年7月19日，加利福尼亞大學(xué)舊金山分校Feng等研究組合作在Cell在線發(fā)表題為“Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer”研究論文，該論文通過對101種去勢抵抗性前列腺癌轉(zhuǎn)移(109X腫瘤/ 38X正常覆蓋)的整合深度全基因組和 - 轉(zhuǎn)錄組分析，鑒定了改變腫瘤發(fā)生和進展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的結(jié)構(gòu)變體，這些都是不能通過外顯子組途徑檢測到。值得注意的是，在81%的患者中觀察到雄激素受體(AR)上游624kb的基因間增強子區(qū)域的擴增，與AR表達增加相關(guān)。在與翻譯后MYC調(diào)節(jié)相關(guān)的lncRNA中，串聯(lián)重復(fù)熱點也發(fā)生在MYC附近。結(jié)構(gòu)變異的類別與不同的DNA修復(fù)缺陷相關(guān)。總之，這些觀察結(jié)果提供了結(jié)構(gòu)變異如何影響轉(zhuǎn)移性前列腺癌中關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的全面觀點。

        前列腺癌代表了一種常見的和臨床上異質(zhì)性的疾病實體。雖然每年有超過160000名美國男性被診斷患有前列腺癌，但<20%的患者會經(jīng)歷疾病進展至致死形式，稱為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。研究mCRPC的一個主要障礙是難以獲得腫瘤樣本，因為轉(zhuǎn)移性病變的臨床活檢不是常規(guī)進行的。最近通過靶向或全外顯子組測序評估了mCRPC。這些研究鑒定了涉及雄激素信號傳導(dǎo)，DNA修復(fù)和磷酸肌醇3-激酶()信號傳導(dǎo)的途徑的改變，以及諸如SPOP，F(xiàn)OXA1和IDH1的基因中的復(fù)發(fā)突變。然而，外顯子組占基因組的<2%，并且在小病例系列之外，mCRPC的完整基因組景觀仍然很大程度上未被探索。

        (SV)包括基因組缺失，插入，串聯(lián)重復(fù)，反轉(zhuǎn)重排和染色體間易位。 SV在前列腺癌中普遍存在，在40%-60%的病例中鑒定出涉及E26轉(zhuǎn)化特異性(ETS)轉(zhuǎn)錄因子家族的基因融合。最近對局限性前列腺癌的研究表明，基因組重排的集群各自發(fā)生在5%-6%的樣本中。此外，先前的研究已經(jīng)證明SV可以定義卵巢癌，胰腺癌和乳腺癌的亞型。值得注意的是，大多數(shù)SV涉及基因組的基因間或內(nèi)含子非編碼區(qū)，并且不通過外顯子組測序或轉(zhuǎn)錄組分析捕獲。全基因組測序(WGS)相對于外顯子組測序的一個關(guān)鍵優(yōu)勢是WGS允許鑒定改變關(guān)鍵驅(qū)動基因，腫瘤抑制因子和調(diào)節(jié)元件活性的SV。

        為了全面研究mCRPC的基因組驅(qū)動因素，加利福尼亞大學(xué)舊金山分校Feng等研究組查詢了來自100多名患者的mCRPC樣本的全基因組和轉(zhuǎn)錄組，這些患者在腫瘤中的平均深度為109X，深度是之前大型WGS癌癥研究中的2-3倍。大型患者隊列的深度測序允許Feng等研究組發(fā)現(xiàn)新的復(fù)發(fā)性SV并定義mCRPC中這些變異的普遍性。Feng等研究組發(fā)現(xiàn)以前未鑒定的復(fù)發(fā)性SVs調(diào)節(jié)腫瘤抑制因子或癌基因，確定了將非編碼基因與已知癌癥驅(qū)動因子偶聯(lián)的新重排，并揭示了DNA修復(fù)改變與SV之間的新型全局關(guān)聯(lián)。

        原始出處：

        David A. Quigley，et al.Genomic Hallmarks and Structural Variation in Metastatic Prostate Cancer.Cell.July 19， 2018