【1】封面文章--亞等位基因Rag1突變對淋巴細(xì)胞免疫功能的影響

        doi： https：//doi.org/10.1182/-2017-12-820985

        在遲發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷的肉芽腫和(或)自身免疫(CID-GAI)和外周T細(xì)胞和B細(xì)胞功能異常的患者中，發(fā)現(xiàn)了允許殘存的T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育的亞等位基因RAG1突變。為檢測亞等位基因Rag1突變是如何影響淋巴細(xì)胞發(fā)育的最初期階段，研究人員利用CRISPR/Case9技術(shù)建立攜帶與CID-G/AI患者中發(fā)現(xiàn)的相同突變的小鼠模型，其研究結(jié)果于近日發(fā)表在Blood雜志上。

        免疫學(xué)特征顯示T/B淋巴細(xì)胞部分發(fā)育、存在幼稚細(xì)胞和血清免疫球蛋白，但抗體反應(yīng)受損，而且存在自身抗體，良好的模擬了CID-G/AI患者的表型。通過高通量測序發(fā)現(xiàn)，早期祖細(xì)胞的Igh V和Trb V基因的應(yīng)用存在顯著偏移，在分選后對生產(chǎn)性Igh和Trb重排存在偏差，B細(xì)胞祖細(xì)胞凋亡增加。Igk位點重排受損，而且可檢測到多反應(yīng)性IgM抗體。

        【2】PI3Kδ聯(lián)合JAK1抑制劑(itacitinib)用于復(fù)發(fā)性/難治性B細(xì)胞淋巴瘤

        doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-10-812701

        磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)和Janus激酶(JAK)在B細(xì)胞淋巴瘤增殖和存活過程中發(fā)揮重要作用。近日研究人員考察同時抑制上述通路的疾病的治療效果。

        在劑量遞增/擴展性的I期研究，評估INCB040093(PI3Kδ的選擇性抑制劑)作為單一療法或與itacitinib(曾用名 INCB039110，JAK1的選擇性抑制劑)聯(lián)合應(yīng)用于復(fù)發(fā)性/難治性(R/R)B細(xì)胞淋巴瘤成年患者的安全性、療效、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。

        總體上，共114位患者接受研究治療(單一療法 49人;聯(lián)合治療 72人[7位患者從單一療法轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療])。推薦用于II期研究的藥物劑量：單一療法：INCB040093 100mg 2/日;聯(lián)合治療：INCB040093 100mg 2/日+itacitinib 300mg 1/日。單一療法組出現(xiàn)一例劑量限制性毒性(繼發(fā)于胃彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤[DLBCL]進展的消化道出血)。單一療法組最常見的嚴(yán)重副反應(yīng)是肺炎和發(fā)熱，聯(lián)合治療組則是卡氏肺孢菌肺炎、非卡氏肺孢菌肺炎和發(fā)熱。INCB040093在B細(xì)胞淋巴瘤中活躍;63%的濾泡性淋巴瘤(5/8)對單一療法有反應(yīng)，而聯(lián)合itacitinib可提高經(jīng)典霍奇金淋巴瘤以及非生發(fā)中心B細(xì)胞樣DLBCL 患者的緩解率。

        【3】二甲雙胍治療鐮刀型細(xì)胞病

        doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-11-814335

        誘導(dǎo)紅細(xì)胞合成胎兒血紅蛋白(HbF，α2γ2)可通過減少鐮刀型血紅蛋白(HbS，α2βs2)的濃度抑制其聚合，從而改善鐮刀型細(xì)胞病(SCD)的病理生理。羥基脲(HU)，是FDA唯一批準(zhǔn)用于SCD的藥物，但并非所有患者同能從HU治療中獲益。

        對SCD患者攜帶的稀有遺傳突變進行全基因組測序分析提示，F(xiàn)OXO3可能是RBC HbF的候選調(diào)控基因，沉默F(xiàn)OXO3基因可降低有核紅細(xì)胞的γ-球蛋白的RNA水平和HbF水平。二甲雙胍處理原代CD34+來源的紅系細(xì)胞可導(dǎo)致劑量相關(guān)的、FOXO3依賴性HbF蛋白百分比和HbF免疫印染細(xì)胞分?jǐn)?shù)增加。用羥基脲和二甲雙胍聯(lián)合處理可額外誘導(dǎo)HbF合成，逆轉(zhuǎn)單用羥基脲處理所引起的紅系成熟阻滯。用二甲雙胍誘導(dǎo)紅系前體細(xì)胞合成HbF，依賴于FOXO3的表達，而且不影響B(tài)CL11A、MYB或KLF1的表達。

        【4】揭秘Xga血型

        doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-03-842542

        Xga血型在男、女性紅細(xì)胞中表達存在差異性。基礎(chǔ)基因--PBDX--早在1994年就被發(fā)現(xiàn)，但其調(diào)控Xga表達的分子機制尚未明確。該基因，現(xiàn)被命名為XG，部分位于偽常染色體1區(qū)上，編碼X染色體上的一個功能未知的蛋白。

        通過對比Xga等位基因在不同人群中的頻率和XG區(qū)域的2612個基因突變發(fā)現(xiàn)，rs311103與預(yù)期分布的相關(guān)性最強。相同的SNP對全血的XG轉(zhuǎn)錄水平影響最顯著。RS311103C等位基因可破壞轉(zhuǎn)錄起始點上游3.7kb處的GATA結(jié)合模體。沉默紅細(xì)胞的XG-mRNA的表達，可導(dǎo)致Xg(a-)表型，該結(jié)果與119位獻血者的SNP分型一致。通過EMSA可檢測到rs311103G的生物素寡核苷酸探針可與GATA1結(jié)合，而rs311103C的探針則不能，并通過質(zhì)樸分析得以證實。研究人員用熒光素酶報告基因?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)在HRL細(xì)胞中，GATA模體對rs311101G位點較活躍，而對rs311103C則無反應(yīng)。最后，通過綜合性生物信息和分子生物學(xué)方法，研究人員闡明了最后一個尚未解決的血型系統(tǒng)的潛在遺傳機制，使得Xga分型成為可能。