病例展示

        47歲女性，大便帶血2月，腸鏡示距肛門口5cm蕈傘狀腫物，部分阻塞腸管。病理示中分化腺癌，微衛(wèi)星狀態(tài)穩(wěn)定。盆腔CT及MRI見直腸周圍脂肪間隙小淋巴結(jié)，腫瘤侵及直腸周圍脂肪，未累及周圍筋膜。

        II-III期，現(xiàn)有標準治療為3聯(lián)方案：術(shù)前同步放化療(CRT)+手術(shù)+輔助化療。多項研究證實術(shù)前CRT在控制率、保肛率方面優(yōu)于術(shù)后CRT。

        pCR的意義

        病理完全緩解(pCR)患者預(yù)后很好，局部控制率和總生存率很高，5年生存率可達到95%以上。近年提出，經(jīng)嚴格評估預(yù)測可獲得pCR的患者，甚至可以不進行手術(shù)，采取等待觀察策略(Watch-and-Wait)，避免手術(shù)對生活質(zhì)量的損害，也規(guī)避術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。

        預(yù)測可能獲得pCR的患者，目前仍具有挑戰(zhàn)性。首先要有精確預(yù)測pCR的技術(shù)路線，其次需要患者的高度配合理解。高質(zhì)量多學(xué)科團隊的共同協(xié)作，包括內(nèi)鏡、影像、內(nèi)科、外科、放療等多專業(yè)醫(yī)生的參與必不可少。同時需要經(jīng)驗的逐漸積累，以及與患者充分溝通。

        圍繞提高，近年展開了各種嘗試。總結(jié)有以下方法：

        (1) 延長CRT與手術(shù)的間隔期;

        (2)采用TNT策略(Total Neoadjuvant Therapy)，在 手術(shù)前給予全身化療 ;

        (3)CRT中聯(lián)合更強的化療藥物。

        CRT與手術(shù)的間隔時間

        兩者間更長的間隔時間能帶來更高的pCR率。原因在于CRT療效的延后性：結(jié)束CRT后，放射線對腫瘤細胞有持續(xù)殺傷作用。

        Lyon研究中，相比間隔2周，延長間隔時間到6-8周顯著提高了pCR率(26% vs.10%)。一項META分析同樣支持更長的間隔時間帶來更高的pCR率(大于6-8周 19.5% vs. 小于6-8周 13.7%)。

        間隔時間超過8周需謹慎。過于延遲手術(shù)并不能增加pCR率，反而增加盆腔纖維化和術(shù)后并發(fā)癥[4]。如圖，間隔11周手術(shù)和間隔7周的患者相比，pCR率無明顯差別。但術(shù)后并發(fā)癥卻明顯增加(32.8% v 19.2)，直腸系膜完整切除率明顯下降(78.7% v 90%)

        TNT策略的應(yīng)用

        TNT策略，是指把所有新輔助治療方法用在手術(shù)前，包括CRT和化療，術(shù)后不再給予輔助治療。這一策略理論上能夠獲得最大化的局部療效，降低遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，患者耐受性也比術(shù)后輔助化療高。

        一項2期研究在此方面進行了探索。如下圖，四組患者間隔期逐漸拉長，同時組2，3，4患者間隔期化療周期數(shù)逐漸增加。

        結(jié)果顯示：最長間隔期+最多化療周期=最高pCR率。當然這一結(jié)果還需在3期隨機臨床研究中驗證。

        提前化療的介入時機，采用誘導(dǎo)化療-CRT-手術(shù)的順序，是另一種TNT方案。這樣治療的患者，27%獲得pCR，近一半患者腫瘤縮小超過90%。

        MSKCC正在開展一項研究比較兩種TNT治療方案的有效性，同時評估根據(jù)內(nèi)鏡、MRI和臨床判斷為完全緩解的患者，采用非手術(shù)治療的療效。

        CRT中使用聯(lián)合化療

        目前CRT中化療常用的是5-FU類單藥。多項研究嘗試在其基礎(chǔ)上加用奧沙利鉑，期望提高pCR。

        結(jié)果并不盡如人意，CRT中應(yīng)用5-FU+奧沙利鉑的方案增加了毒性，卻沒有提高pCR率，也沒有提高保肛率(SSS，sphincter-saving surgery)和手術(shù)降期率(SD，surgical downstaging)。

        另一項研究中，延長了隨訪時間，主要終點改為3年無病生存期，最終取得陽性結(jié)果，聯(lián)合方案組75.9%，顯著優(yōu)于單藥組71.2%。但主要終點的更改似乎遠離了提高pCR率的初衷。

        其他嘗試

        短程放療：RAPIDO研究探索短程放療(5GyX5次)后，序貫XELOX化療和手術(shù)。短程放療與手術(shù)之間的間隔通常是1周。Stockholm III研究探索短程放療后4-8周再手術(shù)的效果似乎優(yōu)于間隔1周(pCR率：11.8% v 1.7%)。

        單純新輔助化療：正在入組的PROSPECT研究探索對于新輔助FOLFOX方案反應(yīng)良好的患者，能否去掉放療。

        治療建議

        根據(jù)TNT策略：當患者沒有巨大腫塊、沒有N2及以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，沒有出現(xiàn)嚴重腫瘤相關(guān)癥狀時，可采用 CRT-間隔期FOLFOX-全系膜切除術(shù);

        當患者有明顯梗阻、直腸出血或廣泛盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，可選擇誘導(dǎo)FOLFOX化療-同步放化療-全系膜切除術(shù)。這類患者在誘導(dǎo)化療后，能獲得迅速的癥狀緩解，能更好耐受同步放化療。接受TNT治療的患者可不再接受術(shù)后輔助化療。