2018年7月16日，來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)的研究人員在Nature Genetics雜志發(fā)表文章，描述了全基因組倍增(WGD，whole-genome doubling)在不同癌癥類型和亞型中的動態(tài)作用。

        該團隊使用MSK-IMPACT測序平臺對來自9，692個晚期癌癥病例(含55種腫瘤類型)的腫瘤樣本和血液配對樣本進行，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，近30%的腫瘤病例中存在全基因組倍增(WGD)。

        隨訪分析則表明，這些WGD事件通常發(fā)生在癌癥發(fā)展過程的相對早期，在某些譜系或癌癥亞型的腫瘤中有更高的發(fā)生頻率。

        腫瘤基因組的倍性變化是人類癌癥的標(biāo)志。四倍體化 ：一整套二倍體染色體的倍增，是由全基因組倍增(WGD)引起的一類倍性異常。在正常的人類發(fā)育中，基因組的四倍體化是罕見的，除了減數(shù)分裂過程中的生殖細(xì)胞。

        在先前的研究中，WGD被認(rèn)為是由細(xì)胞分裂中的潛在錯誤引起的。在人類腫瘤中，WGD偶然被鑒定為先前大規(guī)模DNA拷貝數(shù)改變(CNAs，copy-number alterations )的一部分或者是定義疾病進化的系統(tǒng)發(fā)育學(xué)。在實體瘤中研究WGD的一個挑戰(zhàn)，是將單個WGD事件與可能是多個連續(xù)/獨立的CNA區(qū)分開來。

        Fig1：在腫瘤基因組中，等位基因(MCN，major copy number )的拷貝數(shù)應(yīng)該在癌基因組的大部分區(qū)域升高。因此，作者對隊列中所有患者的MCN為大于等于2的常染色體腫瘤基因組的量進行了量化，出現(xiàn)了一個雙峰的結(jié)果，表明存在“兩種不同的癌癥”。

        為了確認(rèn)從雜交捕獲結(jié)果推斷的WGD，作者生成了匹配的整個外顯子組測序數(shù)據(jù)，該腫瘤和該隊列中149名患者的正常標(biāo)本。 WGD在147例(99%)中是一致的，證實了研究者對靶向測序數(shù)據(jù)的WGD分析與推斷的穩(wěn)健性。

        另外，因為WGD是從獨立于體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)的等位基因特異性拷貝數(shù)推斷中調(diào)用的，作者使用突變等位基因部分來評估在WGD陽性基因組中調(diào)用的準(zhǔn)確性，其中也存在WGD陰性的解決方案。

        Fig. 3 | Genome doubling and outcome

        作者研究了這兩種相反的解決方案在受影響的基因組平衡四倍體區(qū)域中解釋觀察到的體細(xì)胞突變的突變等位基因部分的程度，并證實WGD陽性解決方案與對應(yīng)于總共四個拷貝的一個和兩個拷貝的突變等位基因部分一致。

        總共有28.2%的癌癥患者存在WGD。值得注意的是，這種WGD的速率類似于由癌癥基因組圖譜(TCGA)產(chǎn)生的6，184個原發(fā)未治療腫瘤的全外顯子組測序數(shù)據(jù)的第二正交組群(31%;參見方法)。在我們的隊列中，WGD是人類癌癥中最常見的分子異常之一，其流行率僅次于TP53突變(占受影響患者的39%)

        WGD因腫瘤譜系和分子亞型而異。如圖1c所示，58%的生殖系細(xì)胞腫瘤，以及5%的非霍奇金淋巴瘤和胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與WGD有關(guān)。 WGD還與組織學(xué)上不同的疾病亞型相關(guān)。

        例如，乳頭狀甲狀腺腫瘤中幾乎沒有WGD的證據(jù)�？傊�，通過常規(guī)免疫組織化學(xué)確認(rèn)的110個具有MSI的腫瘤、并且用測序數(shù)據(jù)(補充圖5)正交驗證后發(fā)現(xiàn)，不存在WGD。

        超過五分之一的野生型TP53腫瘤，特別是含有CCND1擴增或顯示E2F介導(dǎo)的G1期阻滯的腫瘤。WGD是致癌KRAS突變和TERT啟動子突變(每種約13%)的兩倍多，這是另一個最常見的分子畸變。

        研究人員解釋說，WGD的似乎因癌癥亞型而異，并且具有不同的分子特征，促使我們對相關(guān)基因組改變、患者治療情況進行更深入的研究。

        在確定這9，692名前瞻性測序患者的癌癥基因組中可能存在或不存在WGD后，作者系統(tǒng)地評估了其在常見和罕見癌癥中的進化影響，基因組關(guān)聯(lián)以及預(yù)后意義，并評估此類信息的可用性最終可能會對臨床管理產(chǎn)生的影響。

        “以WGD來鑒定原發(fā)性腫瘤的不良預(yù)后，例如文中描述的胰腺癌病例，可以為特定人群中的高風(fēng)險患者設(shè)計新的輔助試驗，”通訊作者，Barry Taylor(流行病學(xué)、腫瘤學(xué)家、生物統(tǒng)計學(xué)研究者)和他的同事指出“對來自癌癥患者的正常配對標(biāo)本同時進行測序至關(guān)重要�！�

        WGD是受影響癌癥的宏觀進化步驟，經(jīng)歷過WGD的腫瘤通過增加后續(xù)大規(guī)模單拷貝丟失的負(fù)擔(dān)而進化出亞四倍體基因組。這些CNA在受影響病例的分子發(fā)病機制中出現(xiàn)，意味著WGD可能作為CNA亞克隆多樣化的前體，最近已被證明與肺腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。

        事實上，我們在一些癌癥類型的轉(zhuǎn)移特異性中觀察到的WGD患病率增加，而不是在這些腫瘤的進化后期出現(xiàn)并導(dǎo)致向轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)變，這可能反映了早期事件，如果存在，表示原發(fā)性疾病的更具侵略性的子集，預(yù)后較差(如前列腺癌和胰腺癌)。

        癌癥類型中WGD的可變性可部分解釋為癌細(xì)胞增殖率。 WGD預(yù)測癌癥類型的發(fā)病率增加，包括KRAS突變結(jié)腸直腸癌和雌激素受體陽性乳腺癌，與既定的臨床預(yù)后因素?zé)o關(guān)。我們得出結(jié)論，WGD在癌癥中非常常見，并且是與癌癥類型預(yù)后不良相關(guān)的宏觀進化事件。

        原始出處：Craig M. Bielski, Ahmet Zehir, Alexander V. Penson, et al.Genome doubling shapes the evolution and prognosis of advanced cancers. Nature Genetics (2018)