在新診斷(NDMM)中建立的迄今為止最大的分子和臨床數(shù)據(jù)集全基因組分析中，將具有TP53雙等位基因失活和/或CKS1B(1q21)擴(kuò)增(≥4個(gè)拷貝)的國(guó)際分期系統(tǒng)(ISS)Ⅲ期MM患者定義為Double-Hit MM占6.1%，中位OS為20.7月。

        研究背景及目的：在過(guò)去的二十年中，NDMM患者的治療取得顯著進(jìn)展，但高危NDMM患者獲益甚微。高危組NDMM患者預(yù)后不良，但在診斷時(shí)識(shí)別這些高危MM患者仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。關(guān)于高危組NDMM的定義目前在臨床實(shí)踐中仍未達(dá)成一致。目前的方法主要依賴于細(xì)胞遺傳學(xué)和臨床指標(biāo)來(lái)定義高危組患者;然而，這些變量的不同組合導(dǎo)致了不同的高危人群。具有生物活性的DNA驅(qū)動(dòng)因素是決定癌癥行為的關(guān)鍵因素，并且在臨床實(shí)驗(yàn)室中易于測(cè)量。作為MM基因組計(jì)劃(MGP)的一部分，研究人員建立了與NDMM相關(guān)的分子大數(shù)據(jù)庫(kù)，提供了足夠的數(shù)據(jù)來(lái)識(shí)別與高危組患者相關(guān)的變量。本研究著重分析確定高危患者和死亡的臨床關(guān)鍵問(wèn)題，通過(guò)識(shí)別高�；颊�，進(jìn)而改變治療策略，改善臨床預(yù)后。

        研究方法：MGP是一項(xiàng)持續(xù)的合作研究計(jì)劃，用于評(píng)估和分析從NDMM患者(n=1273例)中所獲得樣本的遺傳學(xué)數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目收集了多等級(jí)遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，使其能夠識(shí)別全譜的分子驅(qū)動(dòng)因素。這些數(shù)據(jù)來(lái)自歐洲和美國(guó)等多個(gè)研究機(jī)構(gòu)，并有廣泛認(rèn)可的質(zhì)量控制。本研究通過(guò)整合MGP中分子因素與ISS分期等臨床數(shù)據(jù)，將NDMM患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。具體詳見(jiàn)圖1。

        圖1：研究流程

        研究結(jié)果

        遺傳因素在預(yù)測(cè)MM預(yù)后中的作用：基因結(jié)構(gòu)重排、SNV突變和CN異常被稱為識(shí)別MM的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因。為了明確這些變量是否有助于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，本研究將其與目前使用的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記包括ISS、IMWG風(fēng)險(xiǎn)分層及復(fù)發(fā)時(shí)間進(jìn)行了對(duì)比。MM獲得性遺傳變異與臨床風(fēng)險(xiǎn)組的關(guān)聯(lián)情況詳見(jiàn)圖2。

        圖2：MM獲得性遺傳變異與臨床風(fēng)險(xiǎn)組的關(guān)聯(lián)

        單變量Cox回歸分析結(jié)果：為了確定高危患者的標(biāo)志物，本研究分析了784例具有完整的ISS、PFS、OS和基因組數(shù)據(jù)的NDMM患者。單變量分析結(jié)果顯示：ISS I期，TRAF3突變與預(yù)后良好相關(guān);而ISS II、III期，年齡≥65歲，TGDS突變，CKS1B擴(kuò)增，F(xiàn)AM46C、RPL5、FGFR3或PARK2丟失和CDNK2C、TP53單等位基因或雙等位基因失活等與預(yù)后不良相關(guān)，詳見(jiàn)圖3。

        圖3：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果中與預(yù)后相關(guān)的分子和臨床指標(biāo)

        多變量Cox回歸分析結(jié)果：研究人員將單變量分析有意義的臨床及遺傳學(xué)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步作了多變量Cox回歸分析。結(jié)果顯示：TP53雙等位基因失活、CKS1B擴(kuò)增和t(4;14)在多變量分析模型中有意義，詳見(jiàn)圖4。

        圖4：多因素分析結(jié)果中與預(yù)后相關(guān)的分子和臨床指標(biāo)

        通過(guò)遞歸分區(qū)識(shí)別高危即Double-Hit MM患者：為了識(shí)別具有早期進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的MM患者，研究人員使用在PFS多變量Cox模型中鑒定的遺傳和臨床因素進(jìn)行遞歸分區(qū)。在僅使用分子特征的初步分析中顯示：TP53雙等位基因失活和CKS1B基因擴(kuò)增與差PFS相關(guān);基于此，TP53雙等位基因失活和CKS1B擴(kuò)增被認(rèn)為是預(yù)后不良的遺傳特征。隨后，研究人員使用臨床特征(年齡，ISS)和存在≥1上述確定的兩種預(yù)后不良遺傳特征進(jìn)行遞歸分區(qū)，詳見(jiàn)圖5。該分析結(jié)果確定了Double-HitMM患者的比例及其臨床預(yù)后(9.4%，中位PFS11.6月，中位OS 27.2月)。

        圖5：通過(guò)PFS和OS的遞歸分區(qū)模型確定的與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的臨床和基因組標(biāo)記

        遞歸分區(qū)模型與IMWG風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)比較：通過(guò)遞歸分區(qū)模型識(shí)別的Double-Hit與IMWG風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)之間的比較，為Double-Hit患者不良預(yù)后提供了背景對(duì)照。通過(guò)遞歸分區(qū)模型分為Double-Hit組患者的預(yù)后較差，即使在IMWG標(biāo)準(zhǔn)低、標(biāo)危組的患者也應(yīng)被歸類為高風(fēng)險(xiǎn)組。此外，IMWG標(biāo)準(zhǔn)高危組但遞歸分區(qū)模型歸類為中、低風(fēng)險(xiǎn)組患者的預(yù)后與IMWG標(biāo)準(zhǔn)低危組患者相似，詳見(jiàn)圖6。

        圖6：IMWG風(fēng)險(xiǎn)分層與遞歸分區(qū)模型中Double-Hit比較

        Double-Hit MM的分子標(biāo)記：在完整MGP數(shù)據(jù)中，TP53的缺失率為9.0%，突變率為5.5%，任何TP53事件發(fā)生率為11.3%，雙等位基因事件發(fā)生率為3.7%。與TP53野生型或單等位基因失活相比，TP53雙等位基因失活是預(yù)后(包括PFS和OS)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。詳見(jiàn)圖7。

        圖7：通過(guò)PFS和OS的遞歸分區(qū)模型確定的與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的臨床和基因組標(biāo)記。

        定義Double-Hit組的第二個(gè)基因組變量為ISS III背景下的CKS1B擴(kuò)增(≥4個(gè)拷貝)。與CKS1B的增加(21.9%，189/863)相反，CKS1B擴(kuò)增(6.3%，54/863)比例更低。在完整MGP數(shù)據(jù)中，CKS1B的增加和擴(kuò)增均與PFS和OS降低相關(guān)，但在擴(kuò)增的患者中更明顯。詳見(jiàn)圖8。

        圖8：CKS1B作為標(biāo)記物時(shí)1q21的增加和擴(kuò)增與預(yù)后的相關(guān)性。

        研究結(jié)論：研究人員通過(guò)將NDMM患者的臨床特征與全基因組數(shù)據(jù)結(jié)合進(jìn)行分析，最終將高�；颊哝i定在ISS Ⅲ期背景下的雙等位基因TP53失活和/或CKS1B(1q21)擴(kuò)增(≥4個(gè)拷貝)的MM患者，并定義為Double-hit MM，占6.1%，中位PFS為15.4月，OS為20.7月。本研究提示，即使采用現(xiàn)代治療手段，Double-hit患者的預(yù)后仍很差，應(yīng)考慮采用更新而有效的治療方法。

        原始方法：

        Walker BA，et al.A high-risk， Double-Hit， group of newly diagnosed myeloma identified by genomic analysis.Leukemia. 2018 Jul 2.