自從2016年以來，(nivolumab)1mg/kg和(ipilimumab)3mg/kg的聯(lián)合療法一直都在晚期的治療中發(fā)揮著重要的作用，但是這種治療方案在給病人帶來治療收益的同時，也會給超過60%的病人帶來3/4級的不良反應(yīng)。那么能否找到合適的調(diào)整措施呢?已經(jīng)有臨床研究報道，低劑量的伊匹木單抗(1mg/kg)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的帕博利珠單抗(pembrolizumab，2mg/kg)能夠給腫瘤病人帶來與傳統(tǒng)療法相似的治療效果，同時其治療相關(guān)副作用也更低。近日，Michael Constantin Kirchberger等人報道了一系列轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人的臨床免疫聯(lián)合治療經(jīng)驗，或許能為這種“減量保效”型治療方案提供更多的臨床實踐支撐。

        近年來，一系列PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制性單克隆抗體藥物的涌現(xiàn)，已經(jīng)極大的改變了腫瘤特別是惡性黑色素瘤的治療方案，伊匹木單抗、納武利尤單抗/帕博利珠單抗、抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4治療晚期黑色素瘤的客觀有效率已經(jīng)分別達到了6%-19%、21%-44%和53%-61%，對于那些存在腦部轉(zhuǎn)移灶的惡性黑色素瘤病人來說，免疫治療的有效率也能夠達到42%以上。雖然抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4治療能夠給病人帶來更優(yōu)異的治療效果，但是隨之而來的卻是高達53%-59%的3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率，而抗PD-1和抗CTLA-4單藥治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別僅為21%和28%。

        針對這種現(xiàn)象，多項研究都在關(guān)注具體臨床用藥劑量的調(diào)整，在轉(zhuǎn)移性腎癌方面，已經(jīng)有研究人員證明，伊匹木單抗3mg/kg+納武利尤單抗1mg/kg和伊匹木單抗1mg/kg+納武利尤單抗3mg/kg的治療效果相同，但第二種治療方案的副作用發(fā)生率卻更低。在黑色素瘤治療方面，低劑量的伊匹木單抗使用策略已經(jīng)在KEYNOTE-029和 CheckMate 511臨床試驗中進行了測試，研究人員發(fā)現(xiàn)低劑量伊匹木單抗的使用確實能夠降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。由此可見，抗PD-1和抗CTLA-4聯(lián)合治療時的用藥劑量，與治療效果和毒性反應(yīng)間都有著很大的關(guān)系。

        在本次研究當(dāng)中，Michael等人集中關(guān)注了33個臨床案例，這些案例均為身患惡性黑色素瘤且接受低劑量伊匹木單抗(1mg/kg)+標(biāo)準(zhǔn)劑量抗PD-1(2mg/kg)治療的病人，著重研究了這些病人的臨床療效、生存情況和治療耐受情況。

        基本情況

        23名病人身患皮膚黑色素瘤，9名病人身患葡萄膜黑色素瘤，1名病人的最初病變未知(MUP)。平均隨訪時間為12個月，數(shù)據(jù)采集截止時間為2017年9月。在皮膚黑色素瘤患者中，17%(4人)接受過BEAF和MEK抑制劑的靶向治療，1名病人在免疫治療前進行過放療。但這些病人最終都因病情進展惡化而停止了之前的治療。89%的葡萄膜黑色素瘤病人進行過選擇性放療(4人)，射頻消融(1人)和微波消融(1人)。

        治療措施

        這些病人采用的一線免疫治療措施為帕博利珠單抗(2mg/kg)+伊匹木單抗(1mg/kg)，每3周注射4次。

        治療效果

        在皮膚黑色素瘤病人中，總體有效率為38%，病情控制率(病情穩(wěn)定+局部療效+完全療效)為67%。在葡萄膜黑色素瘤病人中，總體有效率為0%，病情控制率為56%。取得最佳療效的平均時間為3個月。在本次研究治療后，仍有46%的皮膚黑色素瘤病人和44%葡萄膜黑色素瘤病人繼續(xù)接受帕博利珠單抗的單藥治療。葡萄膜病人組的平均總體生存時間為18.4個月，而皮膚黑色素瘤病人組的該項數(shù)據(jù)還未獲得。在整個治療過程中，最常見的治療停止原因為病情進展(42%，14人)和不良反應(yīng)(18%，6人)，有2名病人在治療24個月后停止了治療，在整個治療期間其病情均得到穩(wěn)定控制。

        不良反應(yīng)

        在整個治療過程中，61%的病人出現(xiàn)了治療相關(guān)的不良反應(yīng)，其中18%為3/4級不良反應(yīng)，沒有病人因不良反應(yīng)而去世。最常見的不良反應(yīng)為結(jié)腸炎、腹瀉、甲狀腺炎和白癜風(fēng)。

        討論

        在本次研究當(dāng)中，研究人員將低劑量伊匹木單抗(1mg/kg)和標(biāo)準(zhǔn)劑量帕博利珠單抗(2mg/kg)結(jié)合起來，發(fā)現(xiàn)在治療結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)劑量相似的前提下，其治療毒性反應(yīng)有明顯的下降。雖然本次研究的參與人數(shù)并不是很多，但是此項結(jié)果足以證明劑量調(diào)整在免疫治療當(dāng)中的重要性。更大范圍的臨床試驗仍有待進一步進行，但是我們有理由相信更加合理的藥物劑量方案將進一步促進免疫治療在癌癥治療領(lǐng)域的推廣應(yīng)用。

        原始出處：

        Michael Constantin Kirchberger, et al.Real world experience in low-dose ipilimumab in combination with PD-1 blockade in advanced melanoma patients.Oncotarget. 2018 Jun 22; 9(48): 28903–28909.