簡(jiǎn)介

        患者男性，46歲，2016年3月31日因“咳嗽、咳痰1月”初診我院。既往吸煙史20年，余無(wú)特殊。

        體格檢查

        ECOG評(píng)分1分。一般情況可，頸面部皮膚潮紅、腫脹，頸靜脈充盈，胸壁淺表靜脈曲張;雙鎖骨上、雙頸部未及腫大淋巴結(jié)。余無(wú)特殊。

        診治經(jīng)過(guò)

        入院查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、凝血功能基本正常。

        腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原(CA)125、CA153升高。

        胸部CT：右上肺前段結(jié)節(jié)影;雙側(cè)鎖骨上區(qū)、縱隔內(nèi)及雙肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移;雙側(cè)胸腔積液，心包積液，考慮轉(zhuǎn)移(圖1)。

        圖1 胸部CT(2016年3月31日基線)

        腦磁共振成像(MRI)：右側(cè)腦室后角后下方強(qiáng)化結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤(圖2)。

        圖2 腦MRI(2016年4月6日基線)

        骨顯像：胸骨體局部、左側(cè)第9后肋放射性異常增濃，考慮轉(zhuǎn)移瘤。

        EBUS-TBNA病理檢查：4R及隆突下淋巴結(jié)穿刺物結(jié)果支持低分化鱗癌。

        診斷：右上肺中央型鱗癌，T4N3M1，Ⅳ期，伴有雙側(cè)鎖骨上區(qū)、縱隔內(nèi)、雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移。

        入院后2016年4月3日開始行TP方案(紫杉醇脂質(zhì)體295 mg、d1，順鉑46 mg、d1~3，恩度30 mg、d1~7)化療2周期;同時(shí)2016年4月14日~4月28日予胸部姑息放療(劑量：95% PTV 30 Gy/10 f)，肺部病灶、縱隔及雙頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)同前，雙側(cè)胸腔積液較前稍增多，療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定(SD)(圖3)。

        圖3 化療2周期后復(fù)查胸部CT

        基因檢測(cè)(NGS)結(jié)果提示為EML4-ALK復(fù)雜重排，補(bǔ)做免疫組化示ALK(+)，于2016年5月27日開始口服克唑替尼靶向藥物，服用2個(gè)月時(shí)復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部病灶穩(wěn)定，胸水增多，左側(cè)腦部有新發(fā)病灶，療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展(PD)(圖4)。

        圖4 克唑替尼治療2個(gè)月后復(fù)查胸部CT和腦部MRI

        后患者自行購(gòu)買并于2016年8月1日開始服用第二代ALK抑制劑brigatinib(具體劑量不詳)，期間規(guī)律復(fù)查，病灶持續(xù)穩(wěn)定，最佳療效評(píng)價(jià)為SD，但治療6個(gè)月時(shí)復(fù)查發(fā)現(xiàn)肺部病灶較前增大，腦部轉(zhuǎn)移灶消失，提示病情進(jìn)展(圖5)。

        圖5 Brigatinib治療6個(gè)月時(shí)復(fù)查胸部CT和腦部MRI

        患者第二次基因檢測(cè)(血液)結(jié)果只有RB1基因突變，后于2017年3月24日開始行GP方案(吉西他濱2.2 g，d1、d8;順鉑130 mg，d1)化療2周期，肺部原發(fā)灶較前增大，腦新增多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，療效評(píng)價(jià)為PD。后患者進(jìn)行了第三次基因檢測(cè)(血液)，結(jié)果與第二次一樣�；颊哂�2017年5月11日開始自行brigatinib加量治療(具體劑量不詳)，服用4個(gè)月后病情再次進(jìn)展(圖6)。

        圖6 Brigatinib加量治療4個(gè)月時(shí)復(fù)查胸部CT

        后患者自行購(gòu)買并服用勞拉替尼原料藥1個(gè)月后又再次進(jìn)展，患者第四次胸水和血液基因檢測(cè)結(jié)果都顯示EML4-ALK融合。后患者選擇行培美曲塞單藥(800 mg、d1)化療1周期，最終患者因肺部感染于2018年2月9日去世。

        病例小結(jié)

        這是一例特殊的患者靶向治療病例，中年男性，患者入院診斷為肺鱗癌Ⅳ期EML4-ALK復(fù)雜融合;初診時(shí)一般情況較好，ECOG評(píng)分1分;經(jīng)濟(jì)情況好。

        患者入院后一線予紫杉醇+順鉑+恩度化療2周期和胸部姑息放療，評(píng)效為SD;后患者基因檢測(cè)及免疫組化結(jié)果提示ALK融合，遂要求行克唑替尼靶向治療，但服用2個(gè)月后疾病進(jìn)展;之后患者4次發(fā)生疾病進(jìn)展，分別是brigatinib治療6個(gè)月時(shí)、吉西他濱+順鉑化療2周期后、brigatinib加量治療4個(gè)月時(shí)和勞拉替尼原料藥治療1個(gè)月時(shí)。同時(shí)患者分別在不同疾病進(jìn)展時(shí)期進(jìn)行了4次基因檢測(cè)，沒(méi)有獲得具有太多治療指導(dǎo)價(jià)值的結(jié)果，最終經(jīng)過(guò)多線綜合治療后因肺部感染去世。

        治療體會(huì)

        眾所周知，EML4-在非小細(xì)胞肺癌基因突變中所占比例較少，而肺鱗癌中發(fā)生率更低，約為0~2.5%。臨床病理學(xué)分析顯示，在非小細(xì)胞肺癌中，ALK重排多發(fā)生于吸煙史無(wú)或短、確診年齡小、無(wú)EGFR突變的腺癌等患者。本病例是一位有ALK重排并有長(zhǎng)期吸煙史的中年肺鱗癌患者，基線組織標(biāo)本基因檢測(cè)結(jié)果顯示EML4-ALK-FAM168B復(fù)雜重排。這三個(gè)基因復(fù)雜重排是在ALK斷點(diǎn)所在位置(19號(hào)內(nèi)含子)，與肺癌中經(jīng)典的EML4-ALK融合基因內(nèi)常見(jiàn)發(fā)生斷裂的位置相一致，但從基因重排方向上來(lái)看，在ALK斷點(diǎn)處，同時(shí)與另一個(gè)基因FAM168B發(fā)生重排，三個(gè)基因間有較為復(fù)雜的重排關(guān)系�；颊呓�(jīng)過(guò)兩個(gè)周期一線同步放化療后療效評(píng)價(jià)為SD，克唑替尼、brigatinib和勞拉替尼原料藥的治療效果也在相關(guān)臨床試驗(yàn)生存數(shù)據(jù)的預(yù)期之下，出現(xiàn)這種情況可能有很多因素的影響，包括EML4-ALK復(fù)雜重排形式、未檢測(cè)的新的耐藥性突變。然而，除了進(jìn)一步的精確檢測(cè)，關(guān)于這種重排形式的更多細(xì)節(jié)我們無(wú)從知曉�？偠�言之，需要更多的生物醫(yī)學(xué)與臨床方面的研究來(lái)闡明這種少見(jiàn)ALK重排形式對(duì)肺鱗癌患者治療的意義。

        從該肺鱗癌患者的ALK抑制劑靶向治療過(guò)程中，可以發(fā)現(xiàn)二代ALK抑制劑治療腦轉(zhuǎn)移灶的療效確實(shí)優(yōu)于一代ALK抑制劑�；颊叻�用克唑替尼2個(gè)月后因腦部新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤而進(jìn)展，肺部原發(fā)灶仍然穩(wěn)定;但無(wú)論是經(jīng)過(guò)brigatinib治療還是勞拉替尼原料藥治療，患者都因肺部原發(fā)灶增大而進(jìn)展，腦部轉(zhuǎn)移灶消失。故證實(shí)了二代ALK抑制劑對(duì)于克唑替尼耐藥和腦轉(zhuǎn)移的ALK陽(yáng)性肺癌患者有顯著療效，為其他類似患者提供治療指導(dǎo)價(jià)值。