重疊(英文簡(jiǎn)稱ACO)用于臨床應(yīng)用描述一類以持續(xù)性氣流受限為特征，同時(shí)兼具哮喘和慢阻肺相關(guān)特點(diǎn)的表現(xiàn)型。目前研究顯示，ACO發(fā)病率較高，且較哮喘和慢阻肺而言ACO患者的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重、臨床癥狀更多、急性加重更為頻繁……對(duì)此，GINA和GOLD里有何提示?歐美、日本等地有哪些國(guó)際觀點(diǎn)?又將如何展望?

        哮喘和慢阻肺是目前最為常見的慢性氣道疾病，由于其高發(fā)病率與高醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而引起大家的高度關(guān)注。在臨床工作中，哮喘和慢阻肺的鑒別有時(shí)并非易事，較多患者兼具哮喘和慢阻肺的特征。

        早在1961年，一些研究者就提出「荷蘭假說」，他們認(rèn)為哮喘和慢阻肺是同一疾病的不同表現(xiàn)類型，但目前理論更支持這僅是兩種不同的疾病具有共同的特征。

        為了更好地開展臨床工作，2014年全球慢阻肺防治倡議(GOLD)和全球哮喘防治倡議(GINA)科學(xué)委員會(huì)共同商定并提出了「哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)」的術(shù)語，并在文件中描述ACOS是一種以持續(xù)氣流受限為特征，既有部分哮喘特征，又有部分慢阻肺特征的臨床綜合征。這一術(shù)語在2017年修正為「哮喘慢阻肺重疊(ACO)」。下文將聚焦ACO的研究現(xiàn)狀，探討診療方法。

        一、聚焦ACO的研究現(xiàn)狀

        流行病學(xué)

        1、患病率高

        日前，一項(xiàng)綜述總結(jié)了24項(xiàng)提及ACO患病率的研究，發(fā)現(xiàn)ACO的患病率隨著研究人群和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同而變化：ACO的患病率在正常人群中為0.9%~11.1%，若以氣道阻塞人群為樣本則為3.1%~55.5%，而在哮喘或慢阻肺研究隊(duì)列中又分別呈現(xiàn)為11.1%~60.0%或4.2%~66.0%。同時(shí)，在2015年12月到2016年12月，我國(guó)20多家3級(jí)甲等醫(yī)院開展的一項(xiàng)多中心非干預(yù)性橫斷面研究，納入了2003名40歲以上的門診患者，他們過去一年里被臨床診斷為哮喘，慢阻肺/慢性支氣管炎/肺氣腫或者ACO，且使用支擴(kuò)劑后FEV1/FVC<0.7。該研究以GOLD/GINA指南為依據(jù)的診斷中ACO占比37.4%。

        2、死亡率低于單純慢阻肺患者

        Cosio等人【圖1左】對(duì)831例慢阻肺患者進(jìn)行了為期一年的前瞻性研究。在隨訪中一共有67名患者出現(xiàn)死亡，其中60名患者為非ACO患者，7名為ACO患者，在Kaplan-Meier累計(jì)生存曲線中其累計(jì)生存率分別為0.873和0.947。而Kazuyoshi等人【圖1右】則回顧了857例40歲以上的患者的群體總生存率，其中包括256例ACO患者，64例哮喘患者，537例慢阻肺患者。該研究中ACO患者的生存率高于慢阻肺患者但低于哮喘患者。即在前瞻性研究和回顧性研究中都顯示ACO患者的死亡率低于單純慢阻肺患者的死亡率。

        圖1

        醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)嚴(yán)峻

        美國(guó)對(duì)公共醫(yī)療補(bǔ)助體系(Medicaid)的患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析，共納入9,131例患者(40~64歲)。該研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺合并哮喘患者每年平均治療費(fèi)用高達(dá)14,914美元，每年平均門診13次、住院8次，醫(yī)療資源占用情況顯著高于單純哮喘和慢阻肺患者。

        臨床癥狀繁重

        瑞典的一項(xiàng)橫斷面研究中，2,215例受試者進(jìn)行臨床檢查發(fā)現(xiàn)ACO患者的呼吸道癥狀患病率較哮喘、慢阻肺患者及健康人明顯增高，在咳痰、喘息、以及呼吸困難等癥狀上，ACO患者較哮喘和慢阻肺患者更為嚴(yán)重。

        此外，一項(xiàng)觀察慢阻肺-哮喘重疊表型特征的研究中，385位被診斷為慢阻肺的患者中有67位患者被歸為慢阻肺-哮喘重疊表型。通過對(duì)比ACO患者與單純慢阻肺患者呼吸癥狀患病情況及過去一年的急性加重情況，我們也可以發(fā)現(xiàn)ACO患者呼吸困難、喘息癥狀更重且ACO患者急性加重更多見。

        急性加重更頻繁

        無獨(dú)有偶，在2015年12月到2016年12月期間，我國(guó)開展的一項(xiàng)基于20家三甲醫(yī)院的多中心橫斷面研究中我們也發(fā)現(xiàn)了ACO患者急性加重更頻繁的情況。該研究的數(shù)據(jù)顯示慢阻肺和哮喘急性加重患者占總急性加重患者的比率分別為40.7%和33.9%，兩者均低于ACO患者42.7%的占比。

        病理生理機(jī)制

        闡明ACO的病理生理機(jī)制是我們立足臨床的根本，雖然目前的研究還十分缺乏，但已經(jīng)出現(xiàn)了一些從氣道炎癥角度探索有利于ACO診療的研究。

        如，一項(xiàng)前瞻性研究中共計(jì)831例慢阻肺患者，125例(15%)符合ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，98.4%的患者在1年后維持這些標(biāo)準(zhǔn)。該研究支持ACO患者較非ACO患者具備一些特別的特征可以從根本上鑒別ACO和慢阻肺。下圖【圖2】顯示了ACO血清IgE與血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)較單純慢阻肺患者明顯增高且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        圖2

        前文研究通過對(duì)患者血清IgE與血嗜酸性粒細(xì)胞提供了一個(gè)有利于鑒別ACO與慢阻肺的特征，同時(shí)也間接體現(xiàn)了ACO和慢阻肺的炎癥機(jī)制存在差別。而擁有相似結(jié)論的另外兩個(gè)研究基于人痰液中嗜酸性粒細(xì)胞濃度進(jìn)一步支持了這一差別。Iwamoto等人、Kitaguchi等人將ACO痰液中嗜酸性粒細(xì)胞濃度進(jìn)行對(duì)比與分析，其中ACO誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞較非吸煙者、健康吸煙者、慢阻肺患者明顯增高且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        并且Kitaguchi等人從探討痰嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)ACO鑒別診斷的價(jià)值出發(fā)，以吸入治療的效果和痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的關(guān)系為切入點(diǎn)，對(duì)比了63例ACO患者與慢阻肺患者的痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)，顯示吸入ICS治療后FEV1增高與痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯相關(guān)性，即痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)能夠預(yù)測(cè)ACO對(duì)吸入治療的反應(yīng)。

        為了尋找ACO患者血漿或痰液中的生物標(biāo)志物。Iwamoto等人比較了134例哮喘、慢阻肺、ACO患者血漿和誘導(dǎo)痰中四種潛在的生物標(biāo)志物：表面活性蛋白(SP-A)、晚期糖基化終產(chǎn)物可溶性受體(sRAGE)、髓過氧化物酶(MPO)和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)。SP-A、sRAGE是肺泡上皮細(xì)胞衍生的標(biāo)志物。MPO和NGAL是中性粒細(xì)胞衍生的分子，但NGAL也可以通過呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)。與哮喘患者相比，ACO組患者痰中MPO和血漿A(SP-A)顯著升高，sRAGE水平顯著下降。與慢阻肺患者相比，ACO組患者NGAL顯著升高。該項(xiàng)研究提示ACO患者中存在中性粒氣道炎癥增強(qiáng)和/或氣道上皮損傷，其誘導(dǎo)痰中NGAL升高可能更支持ACO診斷。

        我國(guó)一項(xiàng)涉及6個(gè)臨床中心，納入423名受試者的研究顯示ACO患者的血漿YKL-40(又名人類軟骨糖蛋白-39)水平較慢阻肺患者低，與哮喘患者相比，血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)水平升高。該研究提示血漿YKL-40是區(qū)分ACO和慢阻肺患者有希望的標(biāo)志物候選者，而血漿NGAL可能是區(qū)分ACO和哮喘患者有價(jià)值的生物標(biāo)志物。

        二、探討ACO的診斷方法

        GINA/GOLD指南

        GINA和GOLD組委會(huì)提出的逐步診斷方法：首先根據(jù)呼吸道癥狀確定是否為慢性呼吸道疾病，其次對(duì)成人患者進(jìn)行綜合診斷【詳見圖3】，再則行肺功能測(cè)試提供證據(jù)支持，然后可以予以初始治療，最后予以�？茩z查和轉(zhuǎn)診。這種診斷標(biāo)準(zhǔn)得到大量的國(guó)家和地區(qū)的認(rèn)可，但其診斷流程復(fù)雜難以應(yīng)用于臨床。

        圖3

        北美專家共識(shí)

        2016年在歐洲呼吸學(xué)會(huì)上達(dá)成了北美專家共識(shí)，其要求滿足三個(gè)主要條件+至少一個(gè)次要條件即可診斷ACO。

        其中三個(gè)主要條件具體為：

        1、40歲或以上的人持續(xù)氣流受限(支擴(kuò)劑后FEV1/FVC<0.7或者正常值下限);

        2、至少10包/年的吸煙史或者室內(nèi)室外污染空氣(如，生物燃料等)暴露史;

        3、40歲前患有哮喘并且檔案可循或者支擴(kuò)劑后FEV1改善絕對(duì)值大于400ML。

        次要標(biāo)準(zhǔn)則分別針對(duì)：

        1、有過敏或過敏性鼻炎的病史;

        2、支擴(kuò)劑后FEV1改善絕對(duì)值大于200ML且改善率12%在兩次隨訪中;

        3、外周血嗜酸性粒細(xì)胞大于300/ul。

        西班牙專家共識(shí)

        2017年西班牙在2012年的專家共識(shí)上，增加了對(duì)于診斷流程的要求，基于西班牙學(xué)界認(rèn)為ACO是COPD的一個(gè)臨床表型，其診斷流程更偏向于先基本確立患者COPD的診斷，再確立其哮喘的存在。下圖【圖4】示西班牙共識(shí)推薦流程。

        圖4

        日本呼吸學(xué)會(huì)

        日本呼吸學(xué)會(huì)定義ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合了日本醫(yī)療衛(wèi)生環(huán)境來確定，他們的醫(yī)療保健、醫(yī)療資源在全國(guó)范圍內(nèi)分布相當(dāng)均勻，因此他們加入了胸片及CT的使用。

        他們的診斷標(biāo)準(zhǔn)分兩步，第一步：當(dāng)一位40歲以上的成年人出現(xiàn)呼吸道癥狀，或者既往氣流受限且胸片排除可導(dǎo)致氣流受限的其他疾病，予以肺功能測(cè)試——吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC是<0.7;第二步：進(jìn)行病史詢問和臨床調(diào)查來確認(rèn)患者是否具有哮喘和/或慢阻肺的特征來確定診斷。

        三、分析ACO的治療策略

        GINA/GOLD指南中推薦首先對(duì)患者癥狀進(jìn)行評(píng)估，達(dá)到初步診斷后，若明確提示為慢阻肺則采用支氣管舒張劑或聯(lián)合治療進(jìn)行合適的癥狀治療。其余情況均按照哮喘開始治療。并且，除了藥物治療外，ACO的治療還應(yīng)該包括戒煙、肺康復(fù)、接種疫苗等綜合治療。而西班牙共識(shí)中直接將ACO做為慢阻肺的臨床亞型進(jìn)行治療。在程度較輕的時(shí)候推薦使用LABA聯(lián)合ICS治療，而在癥狀重是則推薦LABA+ICS+LAMA三聯(lián)治療。

        對(duì)于ACO的治療目前有不少文章發(fā)出了新的聲音。如，將ACO劃分為穩(wěn)定期和急性加重期進(jìn)行治療：在穩(wěn)定期治療依據(jù)ACO的嚴(yán)重程度分級(jí)【圖5】，如果某患者對(duì)應(yīng)的哮喘等級(jí)和COPD的等級(jí)不相匹配，則選擇更嚴(yán)重一邊的等級(jí)。在此基礎(chǔ)上予以基礎(chǔ)治療協(xié)同補(bǔ)充治療【圖6】，若出現(xiàn)突發(fā)情況則按需使用SABA。而對(duì)于ACO急性加重期治療則因目前缺乏可靠研究，文章建議參考哮喘和慢阻肺的治療模式。

        又如，根據(jù)疾病表型治療【圖7】：首先將ACO細(xì)分為不同表現(xiàn)型再依據(jù)其特點(diǎn)使用不同的治療方案。再如，根據(jù)嚴(yán)重程度治療：在ACO的輕度到重度都主張使用ICS聯(lián)合LABA治療，而在非常嚴(yán)重的狀況才提倡增加LAMA進(jìn)行三聯(lián)治療。

        圖5：ACO嚴(yán)重程度分級(jí)

        圖6：基于ACO分級(jí)的治療

        圖7：根據(jù)ACO表型治療

        小結(jié)與展望

        ACO的患病率在不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)下呈現(xiàn)廣泛分布，我國(guó)研究顯示在氣流受限的門診病人中其患病率接近2/5。于此同時(shí)ACO的臨床特征包括臨床癥狀多、急性加重頻繁、醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更重等，但是新的研究顯示其死亡風(fēng)險(xiǎn)較慢阻肺更低。而且ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，綜合各類診斷標(biāo)準(zhǔn)不難發(fā)現(xiàn)患者年齡、吸煙史、哮喘史、肺功能等在診斷中具有突出地位，需要我們臨床工作者多加關(guān)注。高患病率與其臨床特征和現(xiàn)狀要求我們不僅要關(guān)注ACO的研究，更需要開展更多的研究來闡明ACO的病理生理機(jī)制，指導(dǎo)ACO的規(guī)范治療。