【發(fā)現(xiàn)減少糖尿病血管損傷的新靶點(diǎn)】在糖尿病中，血管內(nèi)皮細(xì)胞和驅(qū)動(dòng)這些細(xì)胞的動(dòng)力室在破壞血管系統(tǒng)的早期階段就開始分裂�，F(xiàn)在，科學(xué)家有證據(jù)表明，當(dāng)另一種關(guān)系破裂時(shí)，這些破裂就會(huì)發(fā)生。喬治亞醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家在《細(xì)胞》雜志上報(bào)告說，PDIA1酶的水平在上升，而Drp1是PDIA1調(diào)控核裂變的關(guān)鍵調(diào)控因子，其活性則在上升。

奧古斯塔大學(xué)的血管生物學(xué)中心和醫(yī)學(xué)系的血管生物學(xué)家表示，這種不平衡導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和它們的動(dòng)力室分離，形成了一個(gè)惡性循環(huán)，在這個(gè)惡性循環(huán)中，過多的活性氧(ROS)由線粒體產(chǎn)生，動(dòng)力室產(chǎn)生更多的碎片，更多的Drp1被氧化和激活，產(chǎn)生更多的ROS。

“核裂變會(huì)導(dǎo)致碎裂，從而導(dǎo)致更多ROS參與Drp1氧化。幫助內(nèi)皮細(xì)胞聚集在一起的生物膠開始分裂，之前緊密相連的細(xì)胞也是如此。這一過程能促進(jìn)炎癥細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致更多的破壞�！�

科學(xué)家報(bào)告稱，這些發(fā)現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞衰老或衰老相關(guān)疾病，如糖尿病、心血管疾病和年齡相關(guān)性疾病提供了新的治療目標(biāo)�？赡艿母深A(yù)措施，包括恢復(fù)PDIA1和Drp1的健康平衡以及減少導(dǎo)致糖尿病和其他疾病失衡的高氧化應(yīng)激。

“很明顯，內(nèi)皮功能在糖尿病和衰老等疾病中都受到了損害。如果我們能幫助恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，我們就能使血管更正常。我們知道一些活性氧需要多種身體功能，但高水平與全身老化有關(guān)。在我們的內(nèi)皮細(xì)胞中，以產(chǎn)生細(xì)胞燃料ATP而聞名的線粒體，實(shí)際上主要產(chǎn)生超氧化物和過氧化氫作為燃料的ROR和ROS，反過來幫助線粒體的燃料和ROS。ROS就像一輛高性能車與性能較差的車一樣，足以維持血管內(nèi)正常靜止的細(xì)胞，不需要大量高水平ATP的心肌細(xì)胞。

事實(shí)上，正常水平的ROS實(shí)際上激活PDIA1，是血管生成的信號(hào)分子。但是MCG的科學(xué)家們已經(jīng)證明，糖尿病的高ROS水平反而會(huì)降低PDIA1的活性，PDIA1會(huì)損害血管生成。在這種高氧化應(yīng)激環(huán)境中，隨著調(diào)控因子的降低，Drp1的氧化和活性會(huì)上升。這種不平衡導(dǎo)致了其他不健康的事件的發(fā)生，其中包括線粒體的出現(xiàn)，這導(dǎo)致了更多的ROS產(chǎn)生和惡性循環(huán)。

當(dāng)科學(xué)家們從血管中分離出內(nèi)皮細(xì)胞中的PDIA1時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)更多的證據(jù)表明，維持內(nèi)皮細(xì)胞功能需要該蛋白，內(nèi)皮細(xì)胞開始衰老，細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖能力下降，血管生成和擴(kuò)張能力受損。當(dāng)他們觀察PDIA1是否調(diào)節(jié)了內(nèi)皮細(xì)胞中的ROS水平時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)PDIA1的缺失會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的輕微增加和線粒體功能障礙，包括顯著增加線粒體產(chǎn)生的ROS。線粒體通常處于裂變和融合的恒定狀態(tài)，只有在其內(nèi)皮細(xì)胞中沒有PDIA1的片段。

他們表明，PDIA1似乎在調(diào)節(jié)Drp1的裂變作用中發(fā)揮了直接作用，并通過將更多的PDIA1直接傳遞給細(xì)胞和它們的線粒體，將細(xì)胞從過度的線粒體分裂中拯救出來。再看一下PDIA1和Drp1的關(guān)系，當(dāng)PDIA1在內(nèi)皮細(xì)胞中沉默時(shí)，他們看到Drp1的顯著增加。而Drp1抑制劑則抑制了預(yù)期的線粒體分裂、相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞衰老和形成毛細(xì)血管的能力受損。傷口愈合是糖尿病的一個(gè)大問題，至少在某種程度上是由于血管生成受損，所以他們也研究了一種2型糖尿病創(chuàng)面愈合的小鼠模型。

與健康小鼠相比，PDIA1的表達(dá)在皮膚中明顯下調(diào)。當(dāng)他們將正常的PDIA1轉(zhuǎn)移到糖尿病小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，挽救了正常的蛋白質(zhì)水平并愈合了傷口。在缺失PDIA1的小鼠中，傷口愈合也受到了損害，并且再次恢復(fù)了正常的蛋白正常的傷口愈合。

“我們發(fā)現(xiàn)，通過治療內(nèi)皮細(xì)胞衰老，可以恢復(fù)糖尿病小鼠受損的傷口愈合。下一步包括開發(fā)臨床級(jí)別的Drp1抑制劑。MCG的科學(xué)家們還在研究PDIA1的傳輸系統(tǒng)，包括使用一種叫做外泌體的生物包裹體，細(xì)胞用來交流和交換內(nèi)容。”