近日，葡萄牙Champalimaud未知研究中心(CCU)和英國倫敦大學(xué)學(xué)院(UCL)組成的一個(gè)國際研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)對(duì)學(xué)習(xí)的未知影響——能增強(qiáng)嚙齒類動(dòng)物學(xué)習(xí)的作用。該研究于2018年6月26日發(fā)表在《Nature Communications》期刊上。

        血清素(5-羥色胺)是神經(jīng)細(xì)胞用來相互交流的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其對(duì)行為的影響尚不明確。長期以來，神經(jīng)科學(xué)家們一直在努力建立一套完整的理論來描述血清素在正常大腦中的作用機(jī)制。但是確定血清素的功能非常具有挑戰(zhàn)性，尤其是它對(duì)學(xué)習(xí)的影響�，F(xiàn)在，研究人員們利用一種新的數(shù)學(xué)模型發(fā)現(xiàn)了原因。

        該研究的領(lǐng)導(dǎo)者之一Zach Mainen教授說：“研究發(fā)現(xiàn)，血清素能夠加快學(xué)習(xí)速度。如果利用激光人為地激活血清素神經(jīng)元，小鼠就能在需要靈活性的情況下更快地調(diào)整自己的行為。也就是說，當(dāng)這些神經(jīng)元處于活躍狀態(tài)時(shí)，它們會(huì)更重視新的信息，從而更迅速地改變它們的想法�！毖�清素在過去被認(rèn)為能增強(qiáng)大腦可塑性，這項(xiàng)研究也進(jìn)一步證實(shí)這種觀點(diǎn)，從而否定了血清素是一種情緒促進(jìn)劑的普遍概念。

        小鼠大腦中產(chǎn)生血清素的神經(jīng)元(粉色)的顯微成像。圖片來源：Matias， Lottem et al./CCU

        這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)可以更好地解釋為什么選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)與行為療法相結(jié)合能夠?qū)σ钟舭Y狀產(chǎn)生更好的療效。SSRI是一種抗抑郁藥物，它能夠增加大腦中流動(dòng)的血清素的水平，更有效的結(jié)合行為療法基于強(qiáng)化學(xué)習(xí)的行為策略，避免抑郁癥狀。

        在試驗(yàn)中，小鼠需要完成一項(xiàng)學(xué)習(xí)任務(wù)，它們的目標(biāo)是找到水。Fonseca解釋說：“這些小鼠被置于一個(gè)小房間內(nèi)，它們需要觸碰左邊或右邊的一個(gè)分液器，這個(gè)分液器會(huì)以一定的概率流出水�！�

        圖片來源：《Nature Communications》

        在對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析之后，研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠在兩次嘗試之間等待的時(shí)間是不同的，它們或者會(huì)立即嘗試觸碰其中一邊的分液器，或者會(huì)在做一個(gè)新的嘗試之前等待更長時(shí)間。正是這種可變性使研究團(tuán)隊(duì)得以揭示出血清素對(duì)小鼠制定決策的新作用。

        在反復(fù)試驗(yàn)的過程中，小鼠在開始和結(jié)束的時(shí)候等待的時(shí)間更長。這可能是因?yàn)�，在試�?yàn)開始時(shí)小鼠更容易分心，對(duì)任務(wù)也不熟練，也許它們只是希望離開這個(gè)試驗(yàn)環(huán)境。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，它們已經(jīng)喝了足夠的水，它們尋求水這種獎(jiǎng)勵(lì)的動(dòng)機(jī)就會(huì)減弱。

        圖片來源：《Nature Communications》

        研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，無論哪種情況下(取決于兩次嘗試之間的時(shí)間間隔)，小鼠都會(huì)采用兩種不同的策略來使自己獲得獎(jiǎng)勵(lì)的機(jī)率最大化(獲得水)。

        具體來說，當(dāng)兩次嘗試之間的間隔較短時(shí)，能夠最好地預(yù)測小鼠下一步選擇的數(shù)學(xué)模型幾乎完全基于上一次嘗試的結(jié)果(有水或沒水)，也就是說，它們會(huì)再次觸碰相同的分液器，如果沒有水，它們會(huì)轉(zhuǎn)向另一個(gè)分液器，這種策略被稱為“贏-保持-輸-轉(zhuǎn)變”。

        這表明，當(dāng)兩次實(shí)驗(yàn)之間的間隔很短時(shí)，小鼠幾乎完全依賴于它們的“工作記憶”做出下一個(gè)選擇，工作記憶指的是與即時(shí)感知相關(guān)的短期記憶。

        另一方面，當(dāng)兩個(gè)連續(xù)試驗(yàn)之間的間隔超過7秒時(shí)，最能預(yù)測小鼠的下一個(gè)選擇的模型表明，它們正在利用積累的獎(jiǎng)勵(lì)經(jīng)驗(yàn)來指導(dǎo)其下一個(gè)動(dòng)作。換句話說，它們的長期記憶開始發(fā)揮作用。

        CCU的研究團(tuán)隊(duì)利用光遺傳學(xué)技術(shù)通過激光刺激小鼠大腦中能夠產(chǎn)生血清素的神經(jīng)元，從而分析血清素水平上升對(duì)小鼠覓食行為的影響。他們?cè)噲D確定血清素水平上升是否能夠影響他們剛剛發(fā)現(xiàn)的兩種不同的決策策略。

        接下來發(fā)生了意外的事情。研究人員將所有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯總進(jìn)行計(jì)算時(shí)，在不考慮之前時(shí)間間隔的情況下，他們發(fā)現(xiàn)血清素變化對(duì)小鼠行為沒有顯著影響。只有當(dāng)他們考慮到?jīng)Q策策略時(shí)，他們才能從數(shù)據(jù)中提取出小鼠的學(xué)習(xí)速度增加。刺激血清素產(chǎn)生的神經(jīng)元提升了小鼠從過去的獎(jiǎng)勵(lì)歷史中學(xué)習(xí)的效率，但是血清素只影響時(shí)間間隔較長的決策制定。

        Murakami說：“血清素總是能夠增強(qiáng)來自獎(jiǎng)勵(lì)的學(xué)習(xí)能力，但是這種影響只出現(xiàn)在動(dòng)物的部分選擇中。”

        Iigaya說：“令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)，小鼠的選擇行為由兩個(gè)不同的決策系統(tǒng)產(chǎn)生。在大多數(shù)試驗(yàn)中，選擇是由一個(gè)‘快速系統(tǒng)’驅(qū)動(dòng)的，這項(xiàng)試驗(yàn)中，小鼠采用‘贏-保持-輸-轉(zhuǎn)變’的策略。但是在另外一部分試驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)，這種簡單的策略根本無法解釋小鼠的選擇。相反，我們發(fā)現(xiàn)，小鼠遵循了它們的‘慢速系統(tǒng)’，在這種情況下，過去多次嘗試的歷史會(huì)影響小鼠的選擇，而不僅是最近的幾次嘗試。此外，血清素只會(huì)影響后續(xù)的選擇，即小鼠采用的是‘慢速系統(tǒng)’。”

        至于SSRI治療抑郁等精神類疾病的作用，研究人員總結(jié)道：“我們的研究結(jié)果表明，血清素能夠通過影響學(xué)習(xí)速率來提升大腦可塑性。這表明，SSRI療法如果與所謂的認(rèn)知行為療法相結(jié)合會(huì)更加有效，這種療法鼓勵(lì)患者打破習(xí)慣。

        原始出處：

        Iigaya K, Fonseca MS, Murakami M, et al.An effect of serotonergic stimulation on learning rates for rewards apparent after long intertrial intervals.Nat Commun. 2018 Jun 26;9(1):2477. doi: 10.1038/s41467-018-04840-2.