在霍林斯中心，研究與癌癥之間聯(lián)系的Besim Ogretmen團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞有抵抗正常細(xì)胞死亡的特殊途徑：保護(hù)它們的染色體的尖端，使DNA免受衰老相關(guān)損害。

        Ogretmen致力于研究癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的區(qū)別，以了解癌癥如何在體內(nèi)生長并擴(kuò)散。他的工作隸屬于一項(xiàng)旨在通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝影響癌癥治療項(xiàng)目(總撥款)的一部分�？偣�890萬美元撥款被用于資助抑制細(xì)胞信號(hào)的抗癌藥物臨床試驗(yàn)，改善癌癥存活率。課題組發(fā)現(xiàn)，該藥物對(duì)癌癥有幫助。

        正常細(xì)胞變老時(shí)，染色體的尖端()開始分解，這是細(xì)胞死亡的信號(hào)。這似乎是正常細(xì)胞衰老過程的一部分。然而，癌細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出了防止端粒脫落的方法，這有助于它們比正常細(xì)胞活得更長，而癌細(xì)胞的長壽支持了它們瘋狂生長和擴(kuò)散。

        新論文中，Ogretmen研究小組發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞在端粒損傷情況下的一種特殊逃脫死亡方式。各種類型的癌細(xì)胞都有一種被稱為p16的低水平蛋白質(zhì)。p16是一種細(xì)胞決定因子，Ogretmen研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)端粒隨著年齡增長或?qū)�化療的反�?yīng)而受損時(shí)，p16幫助細(xì)胞決定繼續(xù)老下去或直接死亡。

        “端粒就像我們細(xì)胞的生物鐘，”O(jiān)gretmen說�！霸诎┌Y中，這種生物鐘被打破了�！�

        研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)端粒開始裂解時(shí)，p16對(duì)細(xì)胞存亡起著最重要的作用。p16毫不疑遲地展開行動(dòng)，通過抑制細(xì)胞死亡來推動(dòng)細(xì)胞進(jìn)一步老化。

        為了確定實(shí)驗(yàn)的臨床效應(yīng)，研究人員使用化學(xué)酶抑制劑在肺癌細(xì)胞等幾種類型癌細(xì)胞中引發(fā)端粒損傷。該抑制劑(名為ABC294640)通過抑制鞘氨醇激酶2(sphingosine kinase 2)阻止了癌細(xì)胞對(duì)端粒的保護(hù)，強(qiáng)迫癌細(xì)胞的端粒裂解。

        端粒損傷誘導(dǎo)

        死亡的癌細(xì)胞p16水平很低或不存在。然而，具有高水平p16的癌細(xì)胞能夠逃脫死亡，并保持生物學(xué)上的不活躍，這是一個(gè)衰老標(biāo)志。

        Ogretmen說：“我們感到興奮的是，至少有一種機(jī)制可以解釋為什么衰老會(huì)導(dǎo)致高癌癥風(fēng)險(xiǎn)。然后我們提出一個(gè)問題：通過控制p16對(duì)癌細(xì)胞死亡的保護(hù)作用，我們能預(yù)防或更好地治療衰老相關(guān)癌癥嗎?”

        Ogretmen的研究小組熱衷于他們所研究的抑制劑可能有助于在許多層面上對(duì)抗癌癥。該小組已經(jīng)確定了用于患者的最安全劑量，并計(jì)劃對(duì)其進(jìn)行針對(duì)肝癌患者的臨床II期試驗(yàn)。多試點(diǎn)試驗(yàn)將在霍林斯癌癥中心、賓夕法尼亞州立大學(xué)、馬里蘭大學(xué)、梅奧診所等多個(gè)中心開展。

        國家癌癥研究所(NCI)表示，這項(xiàng)工作對(duì)即將到來的“銀發(fā)”癌癥幸存者“浪潮”來說尤為重要。NCI研究表明，到2040年(22年后)，美國癌癥幸存者的數(shù)量將增加近1100萬：從2016年的1550萬上升到2040年的2610萬，其中大部分癌癥幸存者都是老年人。據(jù)估計(jì)，到2040年，只有18%的癌癥幸存者將在50歲到64歲之間，僅有8%患者年齡小于50歲。

        Ogretmen最后表示：“我們希望我們可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)：延緩衰老和阻止癌癥生長。”

        原始出處：Panneer Selvam S1,2, Roth BM1,2, Nganga R1,2, et al.Balance between senescence and apoptosis is regulated by telomere damage-induced association between p16 and caspase-3. J Biol Chem. 2018 Jun 22;293(25):9784-9800.