清華大學生命學院楊雪瑞研究組在《癌癥研究》(Cancer Research)發(fā)表長文《NEAT1在細胞中通過CDC5L-AGRN轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路的促癌作用》(Oncogenic properties of NEAT1 in prostate cancer cells depend on the CDC5L-AGRN transcriptional regulation circuit)。文章中鑒定了長非編碼RNA(lncRNA)NEAT1在前列腺癌細胞中的促癌作用，首次提出NEAT1協(xié)助轉(zhuǎn)錄因子CDC5L調(diào)控靶基因AGRN，從而促進腫瘤細胞增殖與腫瘤生長的新機制。

        NEAT1是一種長約3.2kb的非編碼RNA，它主要富集于細胞核中，是形成與維持細胞核亞結(jié)構(gòu)paraspeckle的關鍵非編碼RNA。在前列腺癌中，NEAT1被發(fā)現(xiàn)有促癌作用，但其分子機制并不清楚。楊雪瑞研究組的主要研究方向之一是lncRNA在癌癥中的生理功能與分子機制。鑒于lncRNA種類復雜、功能多樣、已知信息缺乏的現(xiàn)狀，他們首先采用多組學大數(shù)據(jù)挖掘的手段，設計一系列數(shù)據(jù)整合分析算法，通過對細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控關系的定量分析，鑒定影響重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路的lncRNA分子。在本研究中，他們使用癌癥大規(guī)模組學數(shù)據(jù)庫TCGA(The Cancer Genome Atlas)的資源，基于約500例前列腺癌組織的多組學數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了該類腫瘤環(huán)境中l(wèi)ncRNA對轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡的影響。分析結(jié)果顯示NEAT1可能調(diào)控多個轉(zhuǎn)錄因子的功能活性，其中轉(zhuǎn)錄因子CDC5L與NEAT1有直接的互作結(jié)合。在此基礎上，他們設計了一系列分子生物學與癌癥生物學實驗，不僅驗證了數(shù)據(jù)分析所作預測，而且詳細闡明了NEAT1在前列腺癌中促癌作用的分子機制。

        他們的研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1招募并富集CDC5L蛋白至細胞核中的paraspeckle，促進CDC5L對靶基因AGRN的轉(zhuǎn)錄激活作用，而在前列腺癌細胞中，AGRN起到了促進DNA損傷修復的作用。對NEAT1表達水平的敲低抑制了CDC5L-AGRN轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路的活性，導致前列腺癌細胞DNA損傷的累積，從而影響了細胞周期與增殖。事實上，許多腫瘤中有p53等DNA損傷修復機制的缺失，因此，在腫瘤細胞中誘導大規(guī)模DNA損傷有抑制腫瘤發(fā)展的功能。楊雪瑞研究組首次發(fā)現(xiàn)非編碼RNA NEAT1在控制DNA損傷，維持腫瘤細胞增殖與細胞周期中的關鍵作用�；�于此機制，NEAT1表現(xiàn)出作為前列腺癌治療靶點的潛力。

        總之，此研究體現(xiàn)了圍繞重要生物學問題，合理高效的策略在發(fā)現(xiàn)生物學線索、預測功能與機制、提出可驗證假說等方面的獨特優(yōu)勢。特別是針對缺乏研究積累及研究線索的lncRNA功能研究，深度的數(shù)據(jù)挖掘與預測可以有效指導后續(xù)的機理研究。楊雪瑞研究組將繼續(xù)采用該“干、濕實驗”結(jié)合的策略，系統(tǒng)研究lncRNA以及其它調(diào)控因子在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制。

        清華大學生命學院博士生李新為本文的第一作者，楊雪瑞研究員為本文的通訊作者。本研究由國家重點研發(fā)計劃“精準醫(yī)學研究”重點專項、國家自然科學基金委、清華-北大生命科學聯(lián)合中心、清華大學自主科研項目提供經(jīng)費支持。清華大學蛋白質(zhì)研究技術(shù)中心基因測序平臺、生物計算平臺、shRNA文庫、細胞功能與影像平臺及實驗動物中心對本課題的研究提供了有力的支持。

        圖示：長非編碼RNA NEAT1通過CDC5L-AGRN轉(zhuǎn)錄調(diào)控通路影響前列腺癌細胞周期與增殖的作用機制。

        原始出處：

        Li X, Wang X, Song W, et al.Oncogenic properties of NEAT1 in prostate cancer cells depend on the CDC5L-AGRN transcriptional regulation circuit.Cancer Res. 2018 Jun 5. pii: canres.0688.2018. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0688. [Epub ahead of print]