是一種異質(zhì)性疾病。目前，越來越多的學(xué)者開始對慢阻肺的及個體化治療進(jìn)行探索。多項大型臨床研究的事后分析將血(inophils，Eos)推向了研究前沿。但血Eos是否可以作為慢阻肺的生物標(biāo)志物仍有待探討，在2018年美國胸科年會(ATS 2018)上，國際專家的爭論和觀點(diǎn)將對臨床、科研有哪些啟發(fā)?

        正方--牛津大學(xué)Ian Pavord教授

        慢阻肺的急性加重期臨床癥狀相似，但是病理生理學(xué)改變不盡相同。慢阻肺的異質(zhì)性決定了慢阻肺的個體化治療勢在必行。血Eos是評估慢阻肺急性加重風(fēng)險和對糖皮質(zhì)激素治療的敏感性潛在生物標(biāo)志物。

        1)慢阻肺患者血Eos計數(shù)與急性加重的風(fēng)險以及對激素治療的反應(yīng)性相關(guān)

        Eos是天然免疫細(xì)胞，被招募到肺部后可參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，可能通過趨化因子等參與慢阻肺的發(fā)病。研究表明血Eos可以直接反映急性加重期慢阻肺患者痰Eos水平(AUC=0.85)。哥本哈根研究顯示，慢阻肺患者血Eos>340個/ul與重度急性加重明顯相關(guān)。多個臨床研究的事后分析顯示高血Eos的慢阻肺患者對ICS的反應(yīng)性較好。一項發(fā)表在ERJ的meta分析顯示血Eos可以指導(dǎo)急性加重期慢阻肺患者OCS的使用。WISDOM研究最新的事后分析顯示血Eos和急性加重病史聯(lián)合可用于識別停用ICS后急性加重高風(fēng)險慢阻肺患者。對于有頻繁急性加重病史的慢阻肺患者，血Eos與急性加重風(fēng)險的關(guān)系較明確。

        2)血Eos作為生物標(biāo)志物的優(yōu)點(diǎn)

        在臨床上幾乎病人都會行血常規(guī)檢測，而且不受醫(yī)院級別的限制。因此血Eos檢測相較于其他標(biāo)志物來說具有更高的可行性。血Eos較其他生物標(biāo)志物(血壓、脂蛋白等)穩(wěn)定，更有較好的重復(fù)性。

        3)重視慢阻肺的異質(zhì)性

        目前相當(dāng)多的臨床證據(jù)表明，慢阻肺的模式化的管理和治療具有一定的局限性。我們應(yīng)當(dāng)重視慢阻肺的個體化治療。除了甄別嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎癥外，還應(yīng)積極探尋其他的易于檢測和靶向干預(yù)的其他生物標(biāo)志物。

        反方 --摩德納大學(xué) Leonardo M. Fabbri教授

        慢阻肺患者存在嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥已經(jīng)被廣泛認(rèn)可。盡管某些臨床研究表明血Eos可以預(yù)測慢阻肺急性加重或者評估ICS治療的反應(yīng)性。然而，基于以下考慮，將血Eos作為慢阻肺個體化治療的生物標(biāo)志物尚為時過早。

        1)血Eos與慢阻肺臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系尚不明確

        相反的，來自法國為期三年的BPCO隊列研究數(shù)據(jù)顯示，無論血Eos的界值選擇2%、3%或4%， Eos+和Eos-兩組間的中重度急性加重事件發(fā)生率均沒有差異。ECLIPSE研究同樣發(fā)現(xiàn)血Eos≥2%并不是慢阻肺急性加重的危險因素。ECLIPSE研究和ISOLDE研究還發(fā)現(xiàn)血Eos基線值≥2%的慢阻肺患者的病情更輕，其具有較高的FEV1和FEV1%/pre以及較低的SGRQ和mMRC評分。來源于美國的SPIROMICS隊列研究同樣顯示血Eos并不能預(yù)測慢阻肺急性加重。同時，血Eos≥2%的慢阻肺患者肺氣腫的影像學(xué)進(jìn)展速度更慢。還有研究表明血Eos持續(xù)性≥300個/ul的患者的生存率更高。

        在對ICS治療的反應(yīng)性方面，最新發(fā)表在新英格蘭雜志的IMPACT研究表明吸入ICS -LAMA-LABA三聯(lián)制劑的慢阻肺患者比吸入現(xiàn)有二聯(lián)制劑(ICS-LAMA或LAMA-LABA)的慢阻肺患者中重度急性加重的發(fā)生率明顯降低，并且與Eos水平無關(guān)。

        2)慢阻肺患者的血Eos計數(shù)重復(fù)性較差

        目前，針對血Eos的事后分析均是基于基線值，入組前的單次測量值是否可以準(zhǔn)確代表慢阻肺患者血Eos的水平仍然存疑。Casanova等針對血Eos測量值進(jìn)行的一項趨近于真實世界的研究。該研究對慢阻肺患者以及健康吸煙者進(jìn)行了為期一年半至十余年不等的隨訪，隨訪期間每個研究對象接受不低于三次的血Eos測定。結(jié)果表明血Eos持續(xù)性≥300個/ul的人群僅占15%，約35%的人群中血Eos持續(xù)性<300個/ul，50%的患者血Eos計數(shù)存在波動并且改變界值(選取150個/ul或350個/ul)仍得到同樣的結(jié)果。也就是說，在近半數(shù)的慢阻肺患者中，血Eos的測定是不可重復(fù)的。類似的，Ghassan等對慢阻肺患者最近五次抽血結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)取0.30×10^9個/L作為界值時可被定義為Eos+的人群的比例在30.1%~46.1%不等，取0.34或0.45×10^9個/L時多次測量的Eos+人群仍有差異，但變化率較小。相反的，Singh等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)取血Eos計數(shù)150個/ul作為界值時90%的慢阻肺患者多次測量具有較好的重復(fù)性。因此，血Eos測定的重復(fù)性究竟如何仍未有定論。

        3)血Eos界值如何選擇

        目前，用于定義慢阻肺患者血Eos高或低的最佳數(shù)值和單位(絕對值或百分比)尚未統(tǒng)一。最常見的界值是血Eos占總白細(xì)胞計數(shù)的2%或血Eos的絕對值計數(shù)為150~400個細(xì)胞/μL，但不論以上界值如何選取，均在臨床上血Eos的正常范圍內(nèi)(0~6%或30~350個細(xì)胞/μL)。也有一些學(xué)者研究表明界值在4%或>400個細(xì)胞/ul最有意義。

        結(jié)語

        慢阻肺的不同表型和異質(zhì)性近幾年才被學(xué)者所重視，多個大型臨床研究事后分析結(jié)果不盡相同。因此我們需要開展更多的前瞻性臨床研究和真實世界研究來判斷血Eos是否可以作為慢阻肺的血清標(biāo)志物。