通常稱為BRCA的蛋白質(zhì)是BReast CAncer易感基因的縮寫 - 在細(xì)胞DNA修復(fù)中起關(guān)鍵作用，但是當(dāng)突變時(shí)，它們會(huì)導(dǎo)致遺傳錯(cuò)誤復(fù)制，促進(jìn)癌癥發(fā)展。 如果BRCA修復(fù)系統(tǒng)在癌細(xì)胞中被禁用，細(xì)胞就會(huì)轉(zhuǎn)向備用修復(fù)機(jī)制并適應(yīng)替代修復(fù)途徑，這也是逃避靶向藥物治療的生存模式。

現(xiàn)在，天普大學(xué)路易斯卡茨醫(yī)學(xué)院（LKSOM）的科學(xué)家們進(jìn)行的一項(xiàng)新研究表明，使用兩種靶向療法可以同時(shí)消除至少兩種備用修復(fù)機(jī)制。該策略有效地縮小了可用的二級(jí)修復(fù)途徑的數(shù)量，有助于確保消滅癌細(xì)胞。

6月12日在Cell Reports上發(fā)表的一篇論文中描述的這種新方法被稱為雙合成致死性，這是所謂的，因?yàn)榘┘?xì)胞死亡是由兩種不同靶向DNA修復(fù)途徑的藥物同時(shí)誘導(dǎo)的�！鞍┘�(xì)胞有多種保護(hù)自己免于死亡的方式，”高級(jí)研究員Tomasz Skorski博士說，LKSOM癌癥研究和分子生物學(xué)研究所的微生物學(xué)和免疫學(xué)教授兼副教授Tomasz Skorski說。

攜帶BRCA缺陷突變的腫瘤細(xì)胞通常依賴于被稱為PARP1的蛋白介導(dǎo)的DNA修復(fù)。臨床上，PARP1抑制劑可顯著提高患有遺傳性BRCA突變的癌癥患者的無(wú)進(jìn)展存活期。

然而，隨著時(shí)間的推移，PARP1抑制的有效性下降，癌癥復(fù)發(fā)。據(jù)Skorski博士介紹，發(fā)生這種情況是因?yàn)橐砸粭l途徑為目標(biāo)是不夠的�！澳[瘤細(xì)胞最終通過激活BRCA介導(dǎo)的修復(fù)途徑的另一個(gè)備份來逃避PARP1抑制，”他說。“我們以前的工作表明RAD52依賴途徑是一條可能的逃避路線，這使我們看到了同時(shí)抑制PARP1和RAD52是否能夠引發(fā)更有效的殺傷力�！�

Skorski博士的團(tuán)隊(duì)首先在BRCA缺陷型實(shí)體瘤和白血病細(xì)胞系體外實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。他們使用一種實(shí)驗(yàn)性的RAD52抑制劑，能夠證明RAD52阻斷劑增強(qiáng)了用食品和藥物管理局批準(zhǔn)的PARP抑制劑olaparib治療的細(xì)胞的合成致死作用。對(duì)于所有腫瘤類型，雙重治療徹底根除BRCA缺陷型腫瘤細(xì)胞。

然后在小鼠中測(cè)試同時(shí)靶向策略針對(duì)BRCA缺陷腫瘤，其中研究人員概述了BRCA缺陷在乳腺癌和急性和慢性粒細(xì)胞性白血病中的作用。他們發(fā)現(xiàn)雙重抑制在體內(nèi)對(duì)腫瘤具有強(qiáng)烈的作用，顯示出比單獨(dú)的任一種藥物更高的活性。

重要的是，研究小組的實(shí)驗(yàn)表明，在體外和體內(nèi)，具有正常BRCA活性的正常細(xì)胞不受雙重治療的影響。 “正常細(xì)胞繼續(xù)使用BRCA介導(dǎo)的修復(fù)作為它們的主要DNA修復(fù)途徑，并且不會(huì)嚴(yán)重依賴PARP1或RAD52，”Skorski博士的研究實(shí)驗(yàn)室和新論文的第一作者的研究生Katherine Sullivan-Reed解釋說。保持正常細(xì)胞相對(duì)不受傷害有助于限制患者使用靶向癌癥治療時(shí)可能出現(xiàn)的副作用的嚴(yán)重程度。

這項(xiàng)新研究為追求開發(fā)一種臨床可行藥物以抑制RAD52以及專門為攜帶顯示BRCA缺陷的腫瘤的患者開發(fā)篩選測(cè)試提供了基礎(chǔ)。

在短期內(nèi)，Skorski博士的團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃繼續(xù)研究替代DNA修復(fù)途徑，這對(duì)腫瘤細(xì)胞至關(guān)重要，但在正常細(xì)胞中可消耗。 “我們的主要目標(biāo)之一是找到殺死癌細(xì)胞的額外目標(biāo)，而不增加毒性，”他補(bǔ)充說。