帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。

多年來，科學家們已經(jīng)知道帕金森氏病與腦細胞內α-突觸核蛋白質的積聚有關。但是，這些蛋白質團塊如何導致神經(jīng)元死亡是一個謎。

蛋白質聚集和線粒體功能障礙是家族性和散發(fā)性帕金森�。≒D）中的兩個中心致病過程。然而，這兩種過程匯合導致神經(jīng)變性的方式尚不清楚。

針對這一現(xiàn)象，英國倫敦大學學院弗朗西斯克里克研究所，英國劍橋大學和愛丁堡大學癡呆研究所，紐約大學和其他合作者組成的一組科學家使用了詳細的細胞和分子方法對α-突觸核蛋白進行了研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)蛋白質團塊是如何對神經(jīng)元有毒的。

該研究發(fā)表在《Nature Communications》上，增加了我們對帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病成因的認識，并可能影響未來的藥物設計。

大腦細胞及神經(jīng)元

他們發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白團塊移動并破壞了線粒體表面的關鍵蛋白——細胞的能量動力 ，使得它們在產(chǎn)生能量時效率較低。它還觸發(fā)了線粒體表面的一個通道開關，導致它們膨脹并爆裂，泄漏出化學物質，從而導致細胞死亡。

這些發(fā)現(xiàn)被復制在人腦細胞中，該細胞是由α-突觸核蛋白基因突變的患者的皮膚細胞產(chǎn)生的，其導致早發(fā)性帕金森氏病。通過將患者皮膚細胞轉變?yōu)楦杉毎�，來引導它們成為可以在實驗室中研究的腦細胞。

這種尖端技術為神經(jīng)退行的最早階段提供了寶貴的見解 ，而這是大腦掃描和事后分析無法捕捉的。

在神經(jīng)元線粒體中的α-突觸核蛋白的超分辨圖像（左）和單個α-突觸核蛋白聚集體的單分子TIRF圖像（右）。

Crick和UCL的組長——該研究的聯(lián)合資深作者Sonia Gandhi說：“我們的研究結果讓我們深入了解蛋白質團塊為什么會對帕金森病造成如此嚴重的傷害，并強調需要開發(fā)針對α毒性形式的療法- 突觸核蛋白，而不是健康的非團塊形式。“

衰老是PD的主要因素，盡管體外難以概括，但生物能量學，氧化還原穩(wěn)態(tài)和線粒體鈣能力的年齡相關下降可能有助于聚集誘導的病理加速發(fā)病機制。

因此，線粒體PTP開放可能是寡聚α-共核蛋白誘導人神經(jīng)元細胞死亡的共同途徑。這些見解對于理解蛋白質聚集過程中如何產(chǎn)生可能在神經(jīng)退行性疾病中直接致病的毒性寡聚物種是至關重要的。

該論文的聯(lián)合資深作者安德烈阿布拉莫夫說：“這項研究是化學，生物物理學和生物學界面的復雜合作，將不同學科的科學家聚集在一起。

這是調查帕金森研究中一個長期存在的問題。”了解α-突觸核蛋白神經(jīng)元死亡中的作用可能有助于創(chuàng)造藥物或治療以減緩疾病的進展。這是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一大進步。

參考文獻:

Marthe H. R. Ludtmann，Plamena R. Angelova，α-synuclein oligomers interact with ATP synthase and open the permeability transition pore in Parkinson’s disease