日前，一項(xiàng)關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的最新成果在線發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊 Nature Communications 上。該研究由杜克大學(xué)講席教授閻海主導(dǎo)，杜克大學(xué)及約翰霍普金斯大學(xué)研究人員共同完成。

        該研究首次發(fā)現(xiàn)了兩種新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分子分型，從而完成了 TERTpWT-IDHWT(TERT 啟動子野生型 -IDH 野生型)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因譜的繪制。該突破性發(fā)現(xiàn)有望開發(fā)針對致死性腦腫瘤的靶向療法，令更多患者受益。

        圖：成人彌漫性膠質(zhì)瘤整體分子分型中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新基因亞型

        膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是成年人最常見且最致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。盡管有積極治療，但中位總生存期小于 15 個月。對其基因譜的解析和分子分型的發(fā)展，為提升膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床治療水平、改善預(yù)后提供了重要的支撐。

        作為腦膠質(zhì)瘤分子分型研究的開拓者，閻海教授于 2008 年首次發(fā)現(xiàn)了異檸檬酸脫氫酶(IDH)基因突變在腦膠質(zhì)瘤中的重要作用;2013 年，他又發(fā)現(xiàn)端粒逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)啟動子突變是多種常見腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動因素，可作為腦膠質(zhì)瘤分子分型的又一重要依據(jù)。后續(xù)研究顯示， IDH 基因的突變和 TERT 啟動子的突變可對大約 80% 的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行分子分型。

        為此， 2014 年底，閻海教授受世界衛(wèi)生組織邀請，參與編寫新版《WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》指南，引入 IDH1/ 2 等腦腫瘤分子分型標(biāo)準(zhǔn)，這是人類歷史上第一次將分子分型納入診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

        然而，仍有 20% 的膠質(zhì)瘤患者無 TERT 啟動子和 IDH 基因突變，而這類患者通常預(yù)后最差，這部分腫瘤被命名為 TERTpWT-IDHWT 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，沒有成熟的遺傳生物標(biāo)記物，也就無法通過客觀的生物標(biāo)記物進(jìn)行分型。

        在 2018 年發(fā)表的最新研究中，閻海教授及其合作者首次通過全基因組測序繪制了 TERTpWT-IDHWT 的基因譜。

        圖：TERTpWT-IDHWT 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤體細(xì)胞編碼改變的突變圖譜

        研究者發(fā)現(xiàn)，TERTpWT-IDHWT 腫瘤實(shí)際上由端粒維持相關(guān)的兩個亞群組成，即 SMARCAL1 的失活突變導(dǎo)致的端粒延長，和 TERT 上游染色體重排導(dǎo)致的端粒激活。根據(jù)這兩種新發(fā)現(xiàn)的端粒維持相關(guān)的機(jī)制，可以將 TERTpWT-IDHWT 腫瘤分為兩個分子亞型。即 TERT 結(jié)構(gòu)重排導(dǎo)致的端粒酶陽性亞型(IDHWT -TERTSV)和 ATRX 或 SMARCAL1 突變導(dǎo)致的 ALT 陽性亞型(IDHWT -ALT)。

        圖：在 TERTpWT-IDHWT 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中 SMARCAL1 和 ATRX 的失活性突變以及 TERT 上游的重排十分常見，并且與不同的端粒維持機(jī)制有關(guān)

        該項(xiàng)研究繼 IDH 突變和 TERT 啟動子突變后，基本完成了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基因圖譜的繪制，基于這一發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子分型有望進(jìn)行更新。

        更重要的是，研究者在較年輕的 TERTpWT -IDHWT 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成年患者中發(fā)現(xiàn)，BRAF 基因存在高頻突變，這為 BRAF V600E/MEK 的靶向藥物的使用提供了依據(jù)。

        閻海教授表示：“腫瘤細(xì)胞的逃逸與生存對于藥物研發(fā)可能具有非常重要的意義。尋求這些腫瘤細(xì)胞永生的機(jī)制非常重要，但非常不易。當(dāng)癌癥細(xì)胞被鎖定時，癌細(xì)胞往往會狡猾的進(jìn)行偽裝和變換，因此了解多樣的基因通路，可以幫助找到對付這種逃逸的辦法�！�

        參考資料：

        [1]. Diplas B H, He X, Brosnan-Cashman J A, et al. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 2087.