全球范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率逐年升高。在美國，前列腺癌發(fā)病率位于男性腫瘤第一位， 死亡率位于第二。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計， 2018 年美國會有 16.55萬例新發(fā)前列腺癌， 并會有 2.94萬人死于前列腺癌。在中國，根據(jù)我國癌癥協(xié)會2015年估計，前列腺癌發(fā)病率排名第六，死亡率位于第十。前列腺癌已成為嚴重威脅全球中老年男性健康的疾病。

        在臨床治療上，早期前列腺癌可以通過手術(shù)切除而達到很好的療效，而中晚期前列腺癌患者主要接受抗雄治療(androgen deprivation therapy， ADT)。抗雄的藥物主要包括雄激素生物合成抑制劑(比如Abiraterone 阿比特龍)或者雄激素受體AR的抑制劑(比如Bicalutamide 比卡魯胺， Enzalutamide恩雜魯胺)，其主要的作用機制是阻斷前列腺癌細胞賴以生存的雄激素/雄激素受體信號通路。雖然起初的藥物療效比較顯著，癌體也會明顯縮小，但基本上所有接受過ADT治療的病人都會在1-2年內(nèi)以去勢抵抗性前列腺癌( castration-resistant prostate cancer， CRPC)的形式復(fù)發(fā)。去勢抵抗性前列腺癌通常伴隨著轉(zhuǎn)移，目前無藥可治。

        從遺傳學(xué)角度來看，癌癥是DNA突變造成的。隨著近年大規(guī)模全基因組測序和外顯子組測序的推廣，許多癌癥的基因組已被廣泛的研究。在過去6年中，有許多研究報道了前列腺癌基因組突變的特點(比如SNP， Indel， CNV， Gene-fusion， Translocation等)。在本月剛出版的同一期Nature Genetics(Volume 50 Issue 5， May 2018)上，發(fā)表了兩篇關(guān)于前列腺癌基因組測序和深度分析的研究論文。

        第一篇論文的題目為The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer，來自于美國 PCF/SU2C International Prostate Cancer Dream Team。該研究的主要理論依據(jù)是：前列腺癌具有高度的異質(zhì)性(heterogeneity)，為了找到低頻突變的致癌基因(oncogenic drivers)，對大規(guī)模測序數(shù)據(jù)的統(tǒng)一和系統(tǒng)的分析是有必要的。于是，研究者們集合了近幾年來報道的全基因組外顯子測序數(shù)據(jù)，包括680例原發(fā)前列腺癌(primary prostate cancer)和333例轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌，并使用統(tǒng)一的生物信息學(xué)方法進行數(shù)據(jù)處理和分析;避免了不同已發(fā)表論文使用不同分析方法帶來的差異，也增加了樣本數(shù)和統(tǒng)計功效。該研究鑒定了97個有顯著突變的潛在前列腺致癌基因，其中有70個是新基因，在這之前無報道證實它們跟前列腺癌的發(fā)生發(fā)展(cancer development and progression)相關(guān)。

        進一步的分析揭示了諸多前列腺癌基因組的新特點：

        1. 鑒定出了新的致癌信號通路(比如泛素-蛋白酶降解通路和剪接體通路);

        2. 發(fā)現(xiàn)ETS-Fusion陰性的前列腺癌可進一步分型為表觀調(diào)控因子(epigenetic regulators，比如SWI/SNF復(fù)合體)突變和不突變型;

        3. 通過對比去勢抵抗性前列腺癌和原發(fā)癌的基因組，證實大部分的致癌突變集中在AR， WNT/β-catenin， PI3K， RAS-MAPK和DNA修復(fù)等信號通路;

        4. 致癌基因的突變呈現(xiàn)一個“長尾巴”(long tail)的分布(圖1)，絕大部分的基因突變頻率在5%以下，說明前列腺癌患者個體之間有巨大的差異。

圖1： 顯著突變基因(97個)的突變頻率分布

        第二篇論文的題目為Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes， routes of progression and drug targets ，來至于一個國際合作團隊。該研究揭示了前列腺致癌突變的進化路徑(the evolution of mutational processes)。雖然近幾年的研究已揭示了大部分的致癌突變基因(driver mutations)，比如PTEN， p53， Rb， CHD1， FOXA1， AR等，但這些突變的發(fā)生順序(比如哪些是早期突變(early events)，哪些是晚期突變(late events))，以及突變在癌癥惡化發(fā)展和臨床治療期間(treatment-resistance)是如何動態(tài)變化的不得而知。這些問題的回答對我們將后設(shè)計個體化醫(yī)療方案至關(guān)重要。該團隊全基因組測序了112個前列腺癌樣本(92個原發(fā)前列腺癌，10個雄激素敏感的未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移癌，10個去勢抵抗性前列腺癌)，并將結(jié)果與前人的數(shù)據(jù)(包含TCGA COSMIC， PCF/SU2C，總共710個原發(fā)癌和220個轉(zhuǎn)移癌)相比較，得到了比較全面的前列腺致癌基因突變圖譜(圖2)。通過一系列的分析，該研究主要闡明了以下幾點：

        1. 鑒定了73個參與前列腺癌發(fā)生發(fā)展的基因，其中22個是新基因;

        2. 編碼區(qū)突變分析發(fā)現(xiàn)了28個致癌基因具有非同義編碼突變，其中5個基因的相關(guān)突變以前無人報道;

        3. 非編碼區(qū)突變分析發(fā)現(xiàn)，已知促前列腺癌生長的長鏈非編碼RNA NEAT1的突變頻率在去勢抵抗性前列腺癌中顯著高于原發(fā)癌。另外，抑癌基因FOXP1的啟動子區(qū)域存在突變，可能是促進抑癌基因在前列腺癌中低表達的一個新機制;

        4. 基因組拷貝數(shù)差異進化分析顯示，ETS 陽性和ETS陰性的前列腺癌具有不同的進化路徑，比如CHD1 和BRCA2的丟失是ETS陰性癌的早期突變特征;

        5. 點突變和插入缺失的進化分析揭示去勢抵抗性前列腺癌的異質(zhì)性低于原發(fā)癌，而且呈現(xiàn)克隆進化(clonal evolution)的模式;

        6. 通過化學(xué)基因組學(xué)(Computational chemogenomic (canSAR) 分析指出了許多前列腺癌的潛在治療靶標，而且大部分的這些蛋白目前都已經(jīng)有FDA批準的藥物或者已經(jīng)/正在開發(fā)的抑制劑(inhibitor)可用。

圖2： 前列腺癌致癌基因突變圖譜

        總體而言，這兩篇文章通過對大規(guī)模測序數(shù)據(jù)的分析，挖掘出了許多前列腺癌新的致病因子，揭示了致癌突變在癌癥發(fā)生發(fā)展以及治療獲得性抵抗過程中的動態(tài)進化過程，指出了基于已有藥物可靶向的許多潛在的治癌靶標。這些結(jié)果使我們對前列腺癌的生物學(xué)基礎(chǔ)有了更進一步的了解，也為將來新藥的研發(fā)以及設(shè)計更有效的治理去勢抵抗性前列腺癌的方案提供了堅實的理論基礎(chǔ)。但值得一提的是，這些大部分由基因組學(xué)所鑒定出的致癌基因(oncogenic drivers)，其在前列腺癌中的生物學(xué)功能尚未明了。因此，細致的基因或突變的功能學(xué)研究對將來徹底地根治前列腺癌至關(guān)重要。

        作者簡介 張定校，博士，美國羅斯維爾帕克癌癥研究中心助理教授。多年來從事核基因受體調(diào)控基因表達和前列腺組織(癌癥)干細胞的生物學(xué)研究。近年相關(guān)研究成果分別發(fā)表在 Stem Cell Reports (2018)， Semin Cancer Biol (2018)， Nat Commun (2018， 2017， 2016)， Clin Cancer Res (2016)， Stem Cells Transl Med (2017)， Cell Discov (2016)， J Biol Chem (2011) 等雜志上。

        原始出處：

        [1]Armenia J, Wankowicz SAM, Liu D,et al.The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer.Nat Genet. 2018 May;50(5):645-651. doi: 10.1038/s41588-018-0078-z. Epub 2018 Apr 2.

        [2]Wedge DC, Gundem G, Mitchell T,et al.Sequencing of prostate cancers identifies new cancer genes, routes of progression and drug targets.Nat Genet.2018 May;50(5):682-692. doi: 10.1038/s41588-018-0086-z. Epub 2018 Apr 16.