戰(zhàn)斗力強大又狡詐異常，這樣的敵手相信誰都會頭痛無比……不過如果面對的是癌癥，真是硬著頭皮也要上啊。但是人體內(nèi)的隊友們，你們能不能給點兒力呢？就算不幫忙也不要幫倒忙啊，這是抗擊外敵不是內(nèi)戰(zhàn)，搞什么“天下無人不通癌”呢？

而最讓科學(xué)家們咬牙切齒的，莫過于那些里應(yīng)外合的人體免疫細胞了。在近期的《自然通訊》上，北卡羅來納大學(xué)的研究團隊又報告了它們資敵的新手段：被招募到肺癌微環(huán)境中的單核細胞可以大量釋放凝血因子，給癌細胞提供順風(fēng)車，幫助它們轉(zhuǎn)移到遠處器官 [1]！

癌癥轉(zhuǎn)移的危害，應(yīng)該不用奇點糕多說了吧……

原本是幫助傷口止血的凝血機制，怎么就被癌細胞當(dāng)成轉(zhuǎn)移的新途徑了呢？這還得說到風(fēng)風(fēng)光光的免疫檢查點抑制劑。

以 Opdivo 和 Keytruda 為代表的 PD- 1 抑制劑，這幾年掀起了變革晚期肺癌治療的大潮，即使是對近 20 年治療手段未獲進展，占肺癌發(fā)病總數(shù)高達 30% 的晚期肺鱗癌，PD- 1 抑制劑也體現(xiàn)了良好的效果 [2]。不過醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，雖然同是肺鱗癌患者，治療效果也有好有壞，這是否還有更深層的原因呢？

第一個被懷疑的肯定是基因方面的因素。不久前奇點糕們介紹過，刷屏頂尖期刊的癌癥基因組圖譜（TCGA）計劃：《細胞》超級重磅：十年一劍！26 篇頂級論文繪制泛癌圖譜，集科學(xué)之力開創(chuàng)癌癥研究新世界！ | 科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

外行看熱鬧，內(nèi)行看門道，這一張張圖譜之中也許藏著的就是抗擊癌癥的終極密碼

正是借助 TCGA 計劃繪制的圖譜，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌又可以分出四種在基因?qū)用驽漠惖膩喰?[3-4]：經(jīng)典型、基底型、原生型和分泌型，其中分泌型的患者預(yù)后相對最差，這引起了北卡羅來納大學(xué)研究團隊的關(guān)注。

利用 TCGA 數(shù)據(jù)庫中的資料，研究團隊逐個分析了分泌型肺腺癌中測到表達水平升高的 403 個基因，有兩個基因表達水平升高讓研究人員頗感意外——白細胞抗原 CD14 和趨化因子 CCL2。

CCL2 是癌細胞“喊”單核細胞等免疫細胞到腫瘤微環(huán)境中的工具，而白細胞抗原 CD14 恰恰是單核細胞和巨噬細胞表面最常見的標志物蛋白。事出反常必有妖，這兩個基因表達升高，意味著有大量單核細胞被癌細胞召喚到腫瘤微環(huán)境中，它們與患者的預(yù)后差脫不了干系。

圖中淺綠色的部分就是 CD14 表達陽性的細胞，在腫瘤中穿梭不息

小鼠模型上的實驗顯示，切斷趨化因子 CCL2 的通路之后，肺腺癌的轉(zhuǎn)移就大幅減少，看來這些被趨化因子招募來的單核細胞確實不懷好意。到底是什么原因讓本該調(diào)節(jié)免疫功能，抑制癌癥轉(zhuǎn)移 [5] 的單核細胞墮落了呢？

在比較脾臟中固有的“好”單核細胞 [6] 和本次發(fā)現(xiàn)的“壞”單核細胞時，研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種轉(zhuǎn)錄水平翻了 2.5 倍的多肽——F13a1，而它是人體凝血因子 FXIII 的組成部分。在顯微鏡下，研究人員看到，單核細胞周圍出現(xiàn)了明顯的纖維蛋白交聯(lián)，這是凝血因子在出血時，幫助凝血的關(guān)鍵步驟。

但這放在癌癥微環(huán)境中就不妙了，因為狡猾的癌細胞可以抓住機會，借助交聯(lián)的纖維蛋白形成侵入性偽足（invadopodia）[7]，這種偽足是癌細胞能夠攀附到血管，從而轉(zhuǎn)移到機體其他部位的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu) [8]，而凝血形成的血栓，又給癌細胞的擴散送來了“順風(fēng)車”，癌細胞攀上血栓就可以在血管里一路狂奔��！

別慢慢爬了，兄弟，我這會兒正叫順風(fēng)車呢~

所以單核細胞分泌的這些凝血因子，簡直是大大的壞了，而且還有研究顯示，凝血因子 FXIII 會妨礙 NK 細胞對癌細胞的殺傷，使癌細胞大搖大擺地從腫瘤中擴散出去 [9]。因此研究團隊表示，將對相關(guān)機制繼續(xù)深入探索，從而找到掐斷轉(zhuǎn)移，改善癌癥療效的新藥物[10]。

就算抗癌新藥們兇悍如下山猛虎，如果人體內(nèi)的隊友，都像單核細胞這樣不遺余力的幫助對手……想贏癌癥真難，真難啊。

編輯神叨叨

有的時候吧，自己超神也帶不動隊友超鬼，但這也看超鬼到什么程度了，比如隊友 16 投 3 中的超鬼，肯定不如關(guān)鍵時刻搶到籃板扭頭就跑的某位……

參考資料：

1.Porrello A, Leslie P L, Harrison E B, et al. Factor XIIIA—expressing inflammatory monocytes promote lung squamous cancer through fibrin cross-linking[J]. Nature communications, 2018, 9(1): 1988.

2.Brahmer J, Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(2): 123-135.

3.Wilkerson M D, Yin X, Hoadley K A, et al. Lung squamous cell carcinoma mRNA expression subtypes are reproducible, clinically important and correspond to different normal cell types[J]. Clinical Cancer Research, 2010, 16(19): 4864.

4.Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive genomic characterization of squamous cell lung cancers[J]. Nature, 2012, 489(7417): 519.

5.Hanna R N, Cekic C, Sag D, et al. Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung[J]. Science, 2015, 350(6263): 985-990.

6.Swirski F K, Nahrendorf M, Etzrodt M, et al. Identification of splenic reservoir monocytes and their deployment to inflammatory sites[J]. Science, 2009, 325(5940): 612-616.

7.Malik G, Knowles L M, Dhir R, et al. Plasma fibronectin promotes lung metastasis by contributions to fibrin clots and tumor cell invasion[J]. Cancer research, 2010, 70(11): 4327-4334.

8.Moshfegh Y, Bravo-Cordero J J, Miskolci V, et al. A Trio–Rac1–Pak1 signalling axis drives invadopodia disassembly[J]. Nature Cell Biology, 2014, 16(6): 571.

9.Palumbo J S, Barney K A, Blevins E A, et al. Factor XIII transglutaminase supports hematogenous tumor cell metastasis through a mechanism dependent on natural killer cell function[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 812-819.

10.https://unclineberger.org/news/immune-cell-aids-lung-cancers-spread