日前，知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》的子刊《Cancer Cell》評選出了 2017 年癌癥領(lǐng)域的 8 大最佳研究（Best of 2017）。在今天的這篇文章中，我們也將和各位讀者一道了解這 8 篇論文的內(nèi)容。

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免疫療法的好幫手

Inactivation of Interferon Receptor Promotes the Establishment of Immune Privileged Tumor Microenvironment

結(jié)直腸癌等實體腫瘤之所以難治，一大原因在于癌癥會在治療后產(chǎn)生復(fù)發(fā)。其中，腫瘤微環(huán)境起到了重要作用——它能抑制免疫系統(tǒng)，從而保護惡性腫瘤細(xì)胞免于 T 淋巴細(xì)胞的攻擊。研究人員們發(fā)現(xiàn)，在人類的結(jié)直腸癌模型中，I 類干擾素受體鏈（IFNAR1）會出現(xiàn)下調(diào)，而這會促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長。此外，IFNAR1 出現(xiàn)下調(diào)的結(jié)直腸癌患者，預(yù)后也較差。后續(xù)研究表明，IFNAR1 能提高 T 淋巴細(xì)胞的生存期，并增強 CAR- T 細(xì)胞和 PD- 1 抑制劑的效果。而通過藥物對 IFNAR1 進(jìn)行穩(wěn)定，也能抑制腫瘤的生長。這也為我們提供了一個思路，有望通過上調(diào) IFNAR1 來抗擊癌癥。

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骨髓微環(huán)境也會影響白血��？

Increased Vascular Permeability in the Bone Marrow Microenvironment Contributes to Disease Progression and Drug Response in Acute Myeloid Leukemia

在血液癌癥的發(fā)病中，生理與臨床上的一些行為與骨髓微環(huán)境的變化息息相關(guān)。在這項研究里，科學(xué)家們利用雙光子顯微鏡（two-photon microscopy）繪制了急性骨髓性白血病的骨髓血管詳圖。他們發(fā)現(xiàn)在這些血管結(jié)構(gòu)中存在的一些異常會影響到患者的血管滲漏，或是引起缺氧。轉(zhuǎn)錄組的分析表明，一氧化氮（NO）是這些現(xiàn)象的主要調(diào)控者。如果能抑制 NO 的產(chǎn)生，就可以減少血管的通透性，恢復(fù)正常的造血干細(xì)胞功能，改進(jìn)預(yù)后。同樣，如果化療等治療手段無法重塑健康的血管，患者的預(yù)后就會較差。

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肺癌不用怕，精準(zhǔn)醫(yī)療來救命

MYC Drives Progression of Small Cell Lung Cancer to a Variant Neuroendocrine Subtype with Vulnerability to Aurora Kinase Inhibition

肺癌是一種嚴(yán)重的癌癥。在一種叫做小細(xì)胞肺癌（SCLC）的疾病中，患者往往會出現(xiàn)抑癌基因 RB1 與 TP53 的缺失，MYC 也會開始擴增。在這項研究里，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn) Myc 的表達(dá)會與 Rb1 和 Trp53 的缺失掛起鉤來，在小鼠模型中誘發(fā)侵襲性的腫瘤。后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，人類 MYC 能驅(qū)動一類特殊的小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)。這些癌細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌水平較低，NEUROD1 的表達(dá)量卻很高。為了有效控制這群癌細(xì)胞，科學(xué)家們通過篩選，發(fā)現(xiàn)此類細(xì)胞對 Aurora 激酶的抑制比較敏感。當(dāng)與化療聯(lián)用后，它能顯著抑制腫瘤的進(jìn)展，增加患者生存率。這些數(shù)據(jù)表明我們有望通過對患者實現(xiàn)精準(zhǔn)分層，找到那些 MYC 水平較高的小細(xì)胞肺癌患者，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

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1000 名兒童腦瘤患者，帶來了怎樣的發(fā)現(xiàn)？

Integrated Molecular Meta-Analysis of 1,000 Pediatric High-Grade and Diffuse Intrinsic Pontine Glioma

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一類可怕的癌癥，影響了包括兒童在內(nèi)的不少患者。在這項研究里，科學(xué)家們匯集 157 個未經(jīng)發(fā)表的病例，加上 20 個公共的數(shù)據(jù)庫，共計有超過 1000 個案例。隨后，他們對患者的遺傳信息進(jìn)行了分析，并發(fā)現(xiàn)了不少組蛋白上出現(xiàn)的異常，其中一些異常非常罕見。這些研究結(jié)果再次表明，兒童癌癥不只是成人癌癥的“縮小版”，而是有自己的獨特生物學(xué)和臨床特性。這些研究為將來的科研與治療打開了一扇大門。

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抗癌殺手的雙重作用

TIAM1 Antagonizes TAZ/YAP Both in the Destruction Complex in the Cytoplasm and in the Nucleus to Inhibit Invasion of Intestinal Epithelial Cells

結(jié)直腸癌中，WNT 信號通路的激活是特征之一�？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，一種叫做 TIAM1 的蛋白能有效地抑制 WNT 信號通路效應(yīng)蛋白 TAZ 與 YAP，從而抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展。有趣的是，這種蛋白在細(xì)胞內(nèi)有雙重作用機制：在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，TIAM1 能促進(jìn) TAZ 的降解；在細(xì)胞核里，TIAM1 則能抑制 TAZ/YAP 的結(jié)合，從而抑制下游基因的表達(dá)。通過這兩大機制，TIAM1 能有效地防止癌細(xì)胞遷徙和入侵。而事實也的確表明，TIAM1 在細(xì)胞核里倘若表達(dá)水平較高，就會帶來較好的結(jié)直腸癌患者生存期。這些研究表明了 TIAM1 在抗擊結(jié)直腸癌上的雙重作用。

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乳腺癌的可怕進(jìn)展

Genomic Evolution of Breast Cancer Metastasis and Relapse

TIAM1 Antagonizes TAZ/YAP Both in the Destruction Complex in the Cytoplasm and in the Nucleus to Inhibit Invasion of Intestinal Epithelial Cells

乳腺癌是一類常見的癌癥，影響了全球諸多女性。一旦乳腺癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，預(yù)后就不甚理想。但我們對這一癌癥的轉(zhuǎn)移尚缺乏大規(guī)模的研究。在這篇論文里，研究人員們從 170 名乳腺癌患者中，獲取了全基因組的測序數(shù)據(jù)。研究表明那些引起癌癥轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的“癌癥種子”，與最初的癌細(xì)胞有類似的變異過程。但發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞，則出現(xiàn)了原代癌細(xì)胞中不曾見的變異。這些變異能不斷驅(qū)動癌癥的發(fā)展。這一發(fā)現(xiàn)也給轉(zhuǎn)移性乳腺癌帶來了新的治療思路。

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抗壞血酸也能治療癌癥？

O2– and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate

人們認(rèn)為具有藥理功能的抗壞血酸在和放療或化療聯(lián)用時，能有一定的抗癌效果。這可能與這些抗壞血酸的自動氧化特性有關(guān)，但背后針對癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷的詳細(xì)機理卻一直沒有得到闡明。本研究表明，細(xì)胞一旦出現(xiàn)癌變，線粒體的氧化機制就會出現(xiàn)變化，導(dǎo)致 O2 與 H2O2 的水平上升，從而破壞細(xì)胞內(nèi)的鐵代謝。因此，針對肺癌或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的抗壞血酸有望選擇性地針對這些癌癥。

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控制腫瘤生長的新關(guān)鍵

An HIF-1a/VEGF-A Axis in Cytotoxic T Cells Regulates Tumor Progression

在腫瘤療法中，細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞對腫瘤的浸潤是一大關(guān)鍵。這一過程需要 HIF 轉(zhuǎn)錄因子的參與。對 HIF 的深入研究表明，HIF-1a 對 CD8 陽性 T 細(xì)胞的作用不可或缺。一旦缺少這個蛋白，CD8 陽性的 T 細(xì)胞就不容易發(fā)生腫瘤浸潤，也因此不容易殺死腫瘤。而 HIF 的一個靶向基因 VEGF- A 一旦缺失，也會加速腫瘤生長，并改變血管結(jié)構(gòu)。在人類乳腺癌細(xì)胞中，科學(xué)家們也確認(rèn)，VEGF- A 的表達(dá)量與 CD8 陽性 T 細(xì)胞的浸潤呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，表明 T 細(xì)胞的浸潤于血管生成有關(guān)聯(lián)。這些數(shù)據(jù)表明 HIF-1a 與 VEGF- A 組成的軸線或許是腫瘤免疫原性的關(guān)鍵。

從這 8 篇論文中，我們可以看出腫瘤免疫療法，以及對腫瘤遺傳信息的深度剖析是當(dāng)下癌癥研究的兩大主流方向。我們期待研究人員們能進(jìn)一步取得突破，為患者帶來更多精準(zhǔn)的抗癌療法。

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