近日，在《Nature Medicine》雜志上發(fā)表的兩篇科學(xué)論文中，來自紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心和意大利San Raffaele醫(yī)院科學(xué)研究所的研究人員，通過建立創(chuàng)新小鼠模型，揭示了與CAR-T療法相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性產(chǎn)生的原因。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)在使用CAR-T療法之前給小鼠服用某些藥物，可以防止CRS和神經(jīng)毒性的產(chǎn)生，而且這些藥物目前已獲批用于其它疾病的治療。

CAR-T療法已經(jīng)在治療白血病、淋巴瘤等血癌方面表現(xiàn)出顯著的療效。其中諾華(Novartis)公司和Gilead Sciences的靶向B細(xì)胞抗原CD19的CAR-T療法已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。但是，這些CAR-T療法通常會導(dǎo)致副作用CRS的出現(xiàn)，在有些患者身上甚至出現(xiàn)更為嚴(yán)重的神經(jīng)毒性(neurotoxicity)。這些毒副作用成為限制CAR-T療法廣泛推廣的重要原因之一。

早在2009年，CAR-T療法首次在人體使用時，研究人員就觀察到患者體內(nèi)的細(xì)胞因子水平上升，但是由于沒有合適的小鼠模型，科學(xué)家們對細(xì)胞因子產(chǎn)生的原因了解甚少。

來自意大利的研究人員利用人源化小鼠白血病模型，發(fā)現(xiàn)分泌導(dǎo)致CRS和神經(jīng)毒性的IL-1和IL-6細(xì)胞因子的主要細(xì)胞不是CAR-T細(xì)胞，而是宿主的單核細(xì)胞。使用tocilizumab阻斷IL-6受體激活，或者清除宿主單核細(xì)胞，就能夠防止CRS的產(chǎn)生，但不能防止神經(jīng)毒性的發(fā)生。Tocilizumab是一款已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和CAR-T療法產(chǎn)生的CRS的藥物，但它是一個比較大的蛋白，無法穿過血腦屏障。

更重要的是，宿主中IL-1的產(chǎn)生早于IL-6產(chǎn)生好幾個小時，在小鼠模型中，IL-1能夠觸發(fā)IL-6的產(chǎn)生。這意味著，IL-1是調(diào)節(jié)IL-6和其它細(xì)胞因子的主調(diào)控子。研究人員發(fā)現(xiàn)使用名為anakinra的IL-1受體拮抗劑能夠同時防止CSR和神經(jīng)毒性的產(chǎn)生。Anakinra是一款已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，它是一個分子量較小的多肽，能夠穿越血腦屏障。

而來自紐約的研究人員使用另一種小鼠模型表明，宿主巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1和IL-6在導(dǎo)致CRS和神經(jīng)毒性方面有重要作用。他們的研究表明宿主巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮(NO)在引發(fā)CRS方面也有重要作用。而且，anakinra與tocilizumab相比，能夠更有效地防止CRS的發(fā)生，同時也不會影響CAR-T療法的抗癌效果。

下一步，研究人員將在人類患者身上檢測阻斷IL-1信號通路在防治CRS方面的療效。最終，他們希望將IL-1受體阻斷劑整合到CAR-T細(xì)胞中，從而提高CAR-T細(xì)胞療法的安全性。

“這些是非常重要的臨床前研究，它們表明在不影響抗癌效果的同時，有方法可以防治CAR-T療法導(dǎo)致的包括CRS和神經(jīng)毒性在內(nèi)的嚴(yán)重毒副作用，”輝瑞(Pfizer)公司免疫腫瘤療法開發(fā)負(fù)責(zé)人Chris Boshoff博士表示。