2016年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了大隅良典教授，以表彰他在自噬反應(yīng)機(jī)制的探明上做出的貢獻(xiàn)。猶記得諾獎(jiǎng)公布后，不少朋友在朋友圈問(wèn)，什么是自噬反應(yīng)？它和我們有什么關(guān)系？

《自然》雜志本周在線刊登的一篇論文，則讓我們看到了自噬反應(yīng)的一大潛在應(yīng)用——延長(zhǎng)壽命。

先來(lái)說(shuō)說(shuō)自噬反應(yīng)。這是一種細(xì)胞里存在的生理機(jī)制，能將細(xì)胞所不需要，甚至是有毒的物質(zhì)降解掉，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和平衡。在20年前，現(xiàn)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern）自噬研究中心的主任Beth Levine教授與她的同事們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在自噬反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用的基因：bec-1。2003年，他們又發(fā)現(xiàn)bec-1對(duì)線蟲的生命延長(zhǎng)至關(guān)重要。

▲自噬反應(yīng)的圖示（圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)）

“人們?cè)桨l(fā)意識(shí)到，自噬對(duì)于延年益壽來(lái)說(shuō)，有著重要作用。通過(guò)對(duì)模式生物施用藥物，或是在其特定信號(hào)通路里誘發(fā)突變，都能觀察到這個(gè)現(xiàn)象，” Levine教授說(shuō)道：“隨著年齡增長(zhǎng)，身體的自噬能力也會(huì)隨著下降。這或許是導(dǎo)致衰老的一個(gè)因素。”

盡管人們?cè)缭鐚⒆允膳c長(zhǎng)壽聯(lián)系到了一起，但有一個(gè)核心問(wèn)題卻一直沒(méi)有解決：在哺乳動(dòng)物里，增強(qiáng)自噬反應(yīng)，是否也能延長(zhǎng)壽命？這個(gè)做法是否安全？

▲本研究的兩名共同負(fù)責(zé)人Beth Levine教授（前排中間）與Ming Chang Hu教授（前排左一）

為了回答這個(gè)問(wèn)題，一支由Levine教授與華人學(xué)者M(jìn)ing Chang Hu教授共同負(fù)責(zé)的團(tuán)隊(duì)決定向未知發(fā)起探索。在小鼠體內(nèi)，bec-1對(duì)應(yīng)的是beclin1基因，編碼了beclin 1蛋白。而一種叫做BCL2的蛋白會(huì)與beclin 1相結(jié)合，抑制它的活性，從而抑制自噬反應(yīng)。如果破壞beclin 1與BCL2的結(jié)合，是否就能增強(qiáng)自噬反應(yīng)呢？

果不其然，研究人員們?cè)赽eclin 1蛋白上誘發(fā)了一個(gè)突變，在不影響其活性的同時(shí)，降低了它與BCL2的結(jié)合力。這一突變讓小鼠各個(gè)器官里的自噬反應(yīng)活性都得到了增強(qiáng)。

▲突變削弱了對(duì)自噬反應(yīng)關(guān)鍵蛋白的抑制（圖片來(lái)源：《自然》）

接下來(lái)，這群科學(xué)家們等到了一個(gè)讓他們期盼多年的結(jié)果：自噬反應(yīng)得到增強(qiáng)之后，無(wú)論是公鼠還是母鼠，其壽命都得到了顯著的延長(zhǎng)。更棒的是，這些得到延長(zhǎng)的生命，都有著很高的生活質(zhì)量——這些小鼠幾乎沒(méi)有出現(xiàn)與衰老有關(guān)的腎臟與心血管病變，也幾乎沒(méi)有出現(xiàn)自發(fā)的癌變。也就是說(shuō)，自噬反應(yīng)不但能讓動(dòng)物活得更久，還能活得更健康，做到真正的延年益壽。

▲小鼠的壽命得到了顯著延長(zhǎng)（紅色）（圖片來(lái)源：《自然》）

“這些小鼠的壽命增加了10%，也更少出現(xiàn)和衰老有關(guān)的癌癥和其他心臟與腎臟病理變化。” Levine教授說(shuō)道。

不少研究人員指出，小鼠實(shí)驗(yàn)取得的積極成果，有望在人體內(nèi)得到潛在應(yīng)用。目前，Levine教授正與一些生化學(xué)家合作，尋找能作用于類似機(jī)制的藥物。如果藥物研發(fā)順利，我們也許會(huì)在不久的將來(lái)看到“長(zhǎng)生不老藥”的問(wèn)世。

本文題圖來(lái)自Pxhere

參考資料：

[1] Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice

[2] Cellular recycling process is key to longer, healthier life