Cell：突破！科學(xué)家利用CRISPR/Cas9改造造血干細(xì)胞 促進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法有效治療急性髓性白血病

近日，一篇刊登在國(guó)際著名雜志Cell上的研究報(bào)告中，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們通過(guò)研究開(kāi)發(fā)出了一種新方法，能利用CAR-T細(xì)胞來(lái)治療急性髓性白血�。ˋML），為了能治療這種白血病，目前研究人員會(huì)靶向作用健康細(xì)胞中表達(dá)的一種名為CD33的特殊蛋白，也就意味著，這種療法并不能在不造成患者其它正常骨髓損傷的情況下來(lái)成功攻擊癌癥，而本文研究中研究者所開(kāi)發(fā)的新方法則利用基因編輯工具CRISPR/Cas9來(lái)移除健康造血干細(xì)胞中的CD33分子，從而攻擊攜帶該分子的癌變細(xì)胞。

圖片來(lái)源：Wikipedia

AML是第二大常見(jiàn)的白血病，據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，每年在美國(guó)都有將近2萬(wàn)名新診斷的AML患者，很多患者都會(huì)接受骨髓移植手術(shù)；而為了治療名為急性淋巴細(xì)胞白血病的相關(guān)白血病，研究人員開(kāi)發(fā)出了CAR-T細(xì)胞療法，即收集患者自身的T細(xì)胞，通過(guò)重編程后再注入患者體內(nèi)來(lái)殺滅癌細(xì)胞。目前CAR-T療法已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用來(lái)靶向作用表達(dá)CD19蛋白的細(xì)胞，比如治療急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等，然而對(duì)于AML而言，CAR-T細(xì)胞療法似乎并不是一種有效的治療手段，因?yàn)锳ML癌細(xì)胞并不會(huì)表達(dá)CD19，因此研究人員就需要尋找其它潛在的作用靶點(diǎn)。

一個(gè)非常有潛力的例子就是CD33蛋白，此前研究人員嘗試靶向作用該蛋白，卻發(fā)現(xiàn)也會(huì)損傷患者體內(nèi)的健康細(xì)胞，而制造一種短時(shí)效應(yīng)的CAR-T細(xì)胞或許就能防止健康細(xì)胞被損傷，這或許就能“擊敗”CAR-T細(xì)胞療法的最大優(yōu)勢(shì)，即能在體內(nèi)循環(huán)，并且持續(xù)數(shù)年來(lái)保護(hù)患者疾病不復(fù)發(fā)。研究者Saar I. Gill博士說(shuō)道，這種療法似乎就是一種真正的“活體藥物”（live drug），我們都知道CAR-T細(xì)胞能在患者體內(nèi)存活多年，關(guān)閉其功能似乎會(huì)弄巧成拙。

而本文研究中，研究人員就利用CAR-T細(xì)胞為基礎(chǔ)做出了一項(xiàng)巨大革新，開(kāi)發(fā)出了安全且有效靶向作用白細(xì)胞的新型療法，而這一研究的關(guān)鍵點(diǎn)就在于利用新一代基因編輯工具（CRISPR/Cas9）來(lái)完成新型抗原特異性免疫療法的開(kāi)發(fā)。由于“獵人細(xì)胞”（hunter cells）無(wú)法有效區(qū)分正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞，因此研究人員就開(kāi)發(fā)出了一種創(chuàng)新性方法來(lái)對(duì)正常干細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，使其不再像白血病細(xì)胞一樣，研究者利用CRISPR/Cas9工具移除了健康細(xì)胞的CD33分子，讓他們不可思議的是，缺失CD33的健康干細(xì)胞同樣能夠發(fā)揮正常功能，這就使得CD33是白血病細(xì)胞的唯一標(biāo)記了，而且CAR-T細(xì)胞療法就能夠輕松識(shí)別并且攻擊癌細(xì)胞。

Gill說(shuō)道，目前除了治療腦癌的EGFRvIII療法以外，并沒(méi)有任何一種CAR-T細(xì)胞療法能夠靶向作用癌癥特異性抗原，但這項(xiàng)研究中我們開(kāi)發(fā)出了癌癥特異性的抗原，從而就能使得CAR-T療法發(fā)揮最大的治療效應(yīng)。如今研究者已經(jīng)在小鼠和猴子模型中證實(shí)了這種新型療法的效果，而且在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下也已經(jīng)在人類細(xì)胞中得到了可喜的結(jié)果。

研究者表示，我們可以將新一代的移植想象成為骨髓移植2.0，感謝CAR-T細(xì)胞療法，其能給予我們強(qiáng)大的抵御白血病的效應(yīng)，但與此同時(shí)其還能消除對(duì)患者帶來(lái)的毒副作用；下一步研究人員將會(huì)在賓夕法尼亞大學(xué)開(kāi)展新型療法的人體試驗(yàn)。

原始出處：

Miriam Y. Kim, Kyung-Rok Yu, Saad S. Kenderian, et al. Genetic Inactivation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Enable CAR T Cell Immunotherapy for Acute Myeloid Leukemia. Cell (2018) doi:10.1016/j.cell.2018.05.013