近年來的研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞竟占腫瘤中總重量的50%。這些腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-associated macrophage， TAM）不僅會阻止T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，而且還會分泌生長因子滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管的生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。然而有趣的是《自然》出版社旗下的《biomedical engineering》發(fā)表了一項的研究指出：合理設(shè)計的藥物納米顆粒組合能夠有效調(diào)節(jié)TAMs進(jìn)行癌癥免疫治療。

免疫治療是一種新興療法，深受癌癥屆的歡迎，然而之前就有報道指出由于巨噬細(xì)胞的“搗蛋”導(dǎo)致腫瘤免疫治療對部分患者無效。斯坦福大學(xué)的研究人員進(jìn)一步作了相關(guān)報道：一味地消除腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞會招募一類有著強(qiáng)大免疫抑制活性的細(xì)胞累積，這對免疫系統(tǒng)造成了巨大的攻擊力。近來哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)中心的Christopher B. Rodell教授等人在此方面有了顛覆性的進(jìn)展。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

TAM相當(dāng)具有可塑性，研究人員起初假定它可以表現(xiàn)出兩種不同的表型和功能，既可以是腫瘤支持性（M2樣細(xì)胞）也可以是殺腫瘤性（M1樣細(xì)胞）。之前的研究中都是以耗竭M(jìn)2樣細(xì)胞為治療策略，結(jié)果并不可觀。而另一種策略引起了Christopher B. Rodell教授等人極大地興趣，即將表型轉(zhuǎn)換（再教育）為殺腫瘤M1樣細(xì)胞。他們利用小分子抑制受體、酪氨酸激酶或其他轉(zhuǎn)導(dǎo)TAM的通路來進(jìn)行研究，但同樣遇到了障礙，如：哪些小分子能最有效地影響M2→M1表型的轉(zhuǎn)化？在體內(nèi)優(yōu)先將小分子遞送至TAM的能力不足以及會導(dǎo)致次優(yōu)療效。

為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，研究者們著手開發(fā)高通量和低成本的表型篩選實驗，以直接比較不同小分子將M2樣巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為為M1樣細(xì)胞的效率。他們還假設(shè)從納米治療制劑中包裹出來的藥物可以在體內(nèi)更有效地遞送到TAM，因為納米顆粒通常被巨噬細(xì)胞快速內(nèi)化。使用這種方法的系統(tǒng)性治療在手術(shù)治療中無法進(jìn)入的腫瘤中特別有用，其中腫瘤內(nèi)注射是不可行的。因此他們進(jìn)一步假設(shè)共價交聯(lián)CD將能夠形成具有巨噬細(xì)胞親和力和高載藥量的環(huán)糊精納米顆粒（CDNPs）。接下來的實驗結(jié)果也表明了這個新策略的可行性及與進(jìn)展的順利性。實驗中運(yùn)用不同的小鼠和腫瘤模型可以直接觀察TAM亞群體內(nèi)，利用巨噬細(xì)胞對載藥納米粒子的親和力可以實現(xiàn)有效的TAM遞送、優(yōu)先改變骨髓表型、通過與檢查點治療合作改善免疫療法反應(yīng)，這導(dǎo)致了顯著的抗癌功效。

M2樣腫瘤細(xì)胞向M1樣腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的機(jī)制

TAM靶向治療主要試圖縮減TAM患者。例如，已經(jīng)開發(fā)了幾種小分子和抗體藥物來拮抗CC趨化因子受體2型（CCR2）或集落刺激因子-1受體（CSF1R，也稱為MCSF-R）信號，它們可以延遲動物研究中的腫瘤進(jìn)展，如果一切順利，它有望邁入人體實驗，評估其在人體內(nèi)的應(yīng)用潛力。

然而，實驗研究也表明，TAM耗竭可能不足以引發(fā)持久的抗癌反應(yīng)。另一種治療策略是重新培養(yǎng)這些細(xì)胞。再教育策略不僅提供了消除吞噬細(xì)胞的腫瘤支持功能的可能性，而且還積極促進(jìn)其抗腫瘤免疫作用，因此其與免疫檢查點阻斷療法聯(lián)合時可以更有效。盡管如此，TAM再教育療法的發(fā)展仍然存在重大挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)

ChristopherB. Rodell1, Sean P. Arlauckas 1, TLR7/8-agonist-loadednanoparticles promote the polarization of tumour-associated macrophages to enhance cancer immunotherapy