2型糖尿�。═2D）進展的主要原因是炎性應激和胰島素抵抗引起的b細胞功能障礙。然而，防止糖尿病患者的b細胞耗竭是治療的主要挑戰(zhàn)。研究人員明確了維生素D受體（VDR）是炎癥和b細胞存活的關鍵調(diào)節(jié)劑。溴代域蛋白BRD7和BRD9替代識別VDR中的乙�；�賴氨酸。

機制上，配體促進VDR與PBAF的結(jié)合，從而影響染色質(zhì)可及性和增強全基因組變化，導致抗炎反應的發(fā)生。在小鼠T2D模型中，BRD9的抑制作用可促進PBAF-VDR締合以恢復b細胞功能并改善高血糖癥。這些研究揭示了先前未發(fā)現(xiàn)的支持b細胞存活的VDR依賴性轉(zhuǎn)錄程序，并將VDR-PBAF / BAF關聯(lián)鑒定為潛在T2D的治療靶點。

2型糖尿�。═2D）的發(fā)病率預計在未來幾十年內(nèi)基本持續(xù)高發(fā)水平。由胰島素抵抗引發(fā)的b細胞功能障礙導致胰島素分泌缺陷，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，最終引起b細胞丟失和疾病進展。雖然許多治療方法被用來對抗高血糖癥，但很少治療可直接靶向b細胞。因此，對疾病進展的長期控制仍然是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)。

越來越多的證據(jù)顯示糖尿病與炎癥的相關性。盡管維生素D因其在骨穩(wěn)態(tài)中的作用而廣為人知，但由于其抗炎癥作用，將維生素D和維生素D受體（VDR）與1型和2型糖尿病聯(lián)系起來，流行病學和人類遺傳學研究表明其在糖尿病中具有潛在的治療作用。

實際上，維生素D補充劑據(jù)稱通過抑制自身免疫反轉(zhuǎn)來逆轉(zhuǎn)T1D嚙齒動物模型中的許多糖尿病的表型。然而，2型糖尿病患者（或嚙齒動物）的治療益處尚待確定。同時VDR如何對信號作出反應并在染色質(zhì)水平上啟動下游轉(zhuǎn)錄級聯(lián)在很大程度上是個謎。

VDR對胰島B細胞的穩(wěn)定性至關重要

含溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)7（BRD7）和9（BRD9）是多種細胞核和細胞質(zhì)密切相關的蛋白質(zhì)家族，其能夠識別乙�；�賴氨酸。有趣的是，BRD9最近被確定為SWI / SNF（BAF）復合物的核心組分，而BRD7屬于另一種染色質(zhì)重塑復合物PBAF的組成成分。

研究人員將BAF-BRD9和PBAF-BRD7之間的平衡確定為VDR驅(qū)動的抗炎癥的關鍵決定因素。該研究團隊的研究結(jié)果揭示了VDR轉(zhuǎn)錄反應對表觀遺傳調(diào)節(jié)，通過VDR的翻譯后修飾以及其溴代域讀取之間的平衡證明了糖尿病治療中中增強VDR信號傳導對減少胰島素抵抗的潛力。

鈣+iBRD9聯(lián)合治療能夠明顯降低小鼠血糖

雖然旨在改善B細胞功能的多種療法仍處于臨床或正在開發(fā)中，但對慢性應激誘導的b細胞損傷對糖尿病的長期治療效果仍構(gòu)成嚴重挑戰(zhàn)。 通過研究BAF和PBAF復合物對VDR的共同調(diào)節(jié)作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種不尋常的治療策略，通過在b細胞中持續(xù)激活受體來抑制炎癥反應。 由于這是b細胞限制慢性炎癥的自然生理機制，因此，利用VDR和其配體的乙�；�作用提供了安全治療T2D的新方法。

參看文獻：

Zong Wei, Eiji Yoshihara, Nanhai He,Ruth T. Vitamin D Switches BAF Complexes to Protect b Cells