最近，美國食品藥物管理局 (FDA) 下屬生物制品評價(jià)與研究中心（CBER）發(fā)布了六項(xiàng)關(guān)于基因療法的指導(dǎo)草案，其中三項(xiàng)涉及特殊病種（血友病、罕見疾病及視網(wǎng)膜疾�。┲委熎罚溆嗳�(xiàng)則解決了基因療法相關(guān)制造、臨床研究設(shè)計(jì)等問題，即臨床研究申請 (INDs) 中藥品的化學(xué)過程、制造和控制 (CMC)、長期隨訪研究設(shè)計(jì)以及逆轉(zhuǎn)錄病毒載體產(chǎn)品測試。
新聞發(fā)布會上，F(xiàn)DA 局長、醫(yī)學(xué)博士 Scott Gottlieb 強(qiáng)調(diào)，基因治療領(lǐng)域“快速發(fā)展”、“前景大好”。他說，該指導(dǎo)草案“旨在促進(jìn)這一創(chuàng)新領(lǐng)域的發(fā)展”。Gottlieb 博士還表示，針對某些基因療法，在審批有關(guān)反應(yīng)耐用性、藥品制造和質(zhì)量時(shí)，F(xiàn)DA“要允許存在不確定因素”。同時(shí)，他也承認(rèn)，在此過程中，要確�；颊甙踩⒊浞终J(rèn)識該藥物（療法）的潛在風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)期效果。
Gottlieb 博士還強(qiáng)調(diào)，可靠的上市后隨訪，包括上市后臨床實(shí)驗(yàn)，都是推進(jìn)基因治療的關(guān)鍵之一。此次指導(dǎo)草案中，三項(xiàng)涉及基因療法相關(guān)制造、臨床研究設(shè)計(jì)等問題，為加速目前罕見“絕癥”新療法的審批和該療法的不確定性（包括治療效果的持久性和理論上可能發(fā)生的脫靶效應(yīng)）找到了平衡。指導(dǎo)草案還解決了某些定義問題，例如基因療法實(shí)例包括“用于人類基因組編輯的工程化位點(diǎn)特異性核酸酶”。
各草案概要如下：
基因療法 INDs 中的 CMC 信息
該指導(dǎo)草案為六項(xiàng)中最長，共 54 頁，標(biāo)題為“人類基因療法臨床研究新藥申請（INDs）中藥品的化學(xué)過程、制造及控制（CMC）”，指導(dǎo)研發(fā)人員準(zhǔn)備充分的 CMC 信息，從而確保研發(fā)基因治療產(chǎn)品的安全、特性、純度以及強(qiáng)度 / 效力。本指導(dǎo)草案也適用于含有人類基因療法與藥物或裝置組合的組合產(chǎn)品。一經(jīng)定稿，此草案將取代 2008 年 4 月發(fā)行的舊指南。
人類基因治療產(chǎn)品施用后的長期隨訪
考慮到對“基因療法等新事物固有不確定因素（包括治療效果的持久性和基因植入錯(cuò)誤時(shí)，理論上可能發(fā)生的脫靶效應(yīng)）”的擔(dān)憂，Gottlieb 加強(qiáng)了“上市后對患者進(jìn)行的長期健康隨訪�！币虼�，本指導(dǎo)草案描述了產(chǎn)品特征、患者相關(guān)因素、評估長期隨訪觀察需求時(shí)應(yīng)考慮的臨床前和臨床數(shù)據(jù)以及上市后隨訪工作有效的結(jié)果特征。一經(jīng)定稿，此草案將取代 2006 年 11 月發(fā)行的舊指南。
基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的 RCR 測試
該指導(dǎo)草案題為“產(chǎn)品制造和患者隨訪期間用于復(fù)制型逆轉(zhuǎn)錄病毒 (RCR) 的基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體人類基因治療產(chǎn)品測試”。一經(jīng)定稿，此草案將取代 2006 年 11 月發(fā)行的舊指南。值得注意的是，該指導(dǎo)草案省略了先前 FDA 對逆轉(zhuǎn)錄病毒產(chǎn)生細(xì)胞工作細(xì)胞庫進(jìn)行 RCR 測試的提議。此外，F(xiàn)DA 還修正了應(yīng)測試載體數(shù)量的相關(guān)提議，建議研發(fā)人員證明其載體每患者應(yīng)用劑量小于 1 RCR，而不是根據(jù)生產(chǎn)批量大小進(jìn)行測試。
針對血友病的人類基因療法
該指導(dǎo)草案展示了，在支持血友病基因療法開發(fā)時(shí)，F(xiàn)DA 對臨床前和臨床考慮因素的思考。Gottlieb 博士強(qiáng)調(diào)，正在研發(fā)的新型血友病基因治療產(chǎn)品為單劑量治療品，可長期產(chǎn)生患者所缺少或異常的凝血因子、減少甚至消除凝血因子替代需求。因此，本草案對如何采用替代終點(diǎn)加速獲批提供了建議。與其他涉及特定疾病的指導(dǎo)草案相同，本草案鼓勵(lì)研發(fā)人員在臨床前項(xiàng)目中，尋找機(jī)會減少、改進(jìn)并替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；同時(shí)，F(xiàn)DA 也建議研發(fā)人員在藥品研發(fā)過程中收集患者的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
針對視網(wǎng)膜疾病的人類基因療法
本指導(dǎo)草案就視網(wǎng)膜疾病基因治療產(chǎn)品中，針對視網(wǎng)膜疾病治療應(yīng)考慮的 CMC 因素提出建議，并羅列了臨床研究型基因治療產(chǎn)品進(jìn)行臨床前項(xiàng)目、臨床研究和臨床試驗(yàn)時(shí)，需要考慮的因素。這些建議基于 FDA 2015 年 6 月發(fā)布的“關(guān)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品早期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮因素”。
針對罕見疾病的人類基因療法
Gottlieb 博士強(qiáng)調(diào)，“目前，大多數(shù)罕見疾病都沒有已經(jīng)獲批的療法”，他說，在這個(gè)領(lǐng)域“供遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于求”，而此指導(dǎo)“旨在幫助研發(fā)人員設(shè)計(jì)臨床開發(fā)項(xiàng)目。這是因?yàn)椋谠O(shè)計(jì)臨床開發(fā)項(xiàng)目時(shí)，往往可能存在研究人群規(guī)模有限、可行性和安全性未明確、解釋有效性存在疑義的問題�！蓖瑫r(shí)，這份指導(dǎo)草案也強(qiáng)調(diào)，研發(fā)罕見疾病基因治療產(chǎn)品的發(fā)起者應(yīng)該了解如何“建立一個(gè)控制得當(dāng)?shù)闹圃爝^程，選取適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǎ瑥亩M可能早地評估產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性 (CQA)”。
文章來源：DeepTech 深科技
編輯：Ann
參考：https://www.lexology.com/library/detail.aspx?g=3913a7c6-8d8b-4e0d-9a32-7c7d469c8fa3