【新聞事件】：今天 Zogenix 公布了其低劑量氟苯丙胺制劑 ZX008 在第二個 Dravet 氏綜合征癥三期臨床結(jié)果。這個試驗招募 87 名平均年齡 9 歲的兒童患者，比較在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上加入 0.5 毫克 / 公斤 / 天 ZX008 與安慰劑的區(qū)別。結(jié)果 ZX008 比安慰劑多降低 54.7% 每月痙攣次數(shù)，達(dá)到試驗一級終點。54% 用藥組患者減少至少 50% 癲癇次數(shù)，而安慰劑組只有 6.8% 患者降低 50% 發(fā)病次數(shù)，這是一個關(guān)鍵二級終點。這個劑量 ZX008 耐受性較好，最關(guān)鍵的是沒有發(fā)現(xiàn)心臟瓣膜損傷和肺高壓這兩個高劑量氟苯丙胺 / 芬特明組合的毒副作用。受此消息影響 Zogenix 股票上揚 20%。

【藥源解析】：Dravet 氏癥是一個罕見的嚴(yán)重癲癇病，發(fā)病率估計在 2 - 4 萬分之一。Dravet 氏癥患者發(fā)病較早（一歲左右），而且絕大多數(shù)患者開始癲癇后智力發(fā)育顯著減慢。和其它癲癇不同，Dravet 除了上個月批準(zhǔn)的 GW Pharma 的大麻二醇（CBD）液體制劑 Epidiolex 外沒有控制辦法。癲癇發(fā)作時父母只能眼睜睜看著孩子抽搐幾個小時，死亡時有發(fā)生。今天這個試驗患者基線發(fā)病次數(shù)為每月 25 次，負(fù)擔(dān)非常大。

氟苯丙胺早在 1973 年就在美國上市，后來成為著名減肥藥物 Fen-Phen 的成分之一。這個組合上個世紀(jì) 90 年代曾經(jīng)風(fēng)靡一時，但上市后很快發(fā)現(xiàn)這個藥物能造成心臟瓣膜增厚、并導(dǎo)致部分患者死亡。這個產(chǎn)品很快撤市，但官司到今天還沒徹底打完。80 年代初在 Fen-Phen 組合出名之前 Henri Gastaut 醫(yī)生就開始使用氟苯丙胺治療青少年強迫癥和自我誘發(fā)性窒息，效果良好。這個觀察令臨床醫(yī)生開始探索這個藥物在 Dravet 綜合征的應(yīng)用，并在一系列小型開放標(biāo)簽、回顧性研究中顯示療效。去年高劑量（每天 0.8 mpk）ZX008 在更嚴(yán)重患者（基線每月發(fā)病次數(shù) 40 次）的三期臨床中比安慰劑平均多降低 64% 癲癇發(fā)病率，這個劑量是 Fen-Phen 劑量的一半。今天這個試驗結(jié)果顯示更低劑量的氟苯丙胺也效果顯著，進(jìn)一步擴(kuò)大這個危險藥物的安全窗口。

ZX008 估計最快今年就能上市，這對 GW 是個威脅，今天 GW 股票一度下滑 4%。Dravet 是個罕見病，此前沒有任何療法，今年有望相繼上市兩個高效新藥對患者是個重要幫助。雖然不同試驗難以直接比較，但從已有數(shù)據(jù)看 ZX008 比 Epidiolex 療效在數(shù)字上略優(yōu)。盡管如此，現(xiàn)在 Zogenix 市值只有 GW 的一半。這兩個藥物前后腳上市也顯示即使罕見病藥物現(xiàn)在競爭也相當(dāng)激烈。Epidiolex 在病情相對輕微患者（每月發(fā)病 12 次）令 43% 患者發(fā)病次數(shù)減半（17% 安慰劑組患者發(fā)病次數(shù)減半），這在絕對數(shù)字上不如 ZX008。安全性二者在臨床試驗中差不多，也各有各的歷史污點。CBD 來自大麻、現(xiàn)在還是一級管制藥物，而氟苯丙胺如果重返市場則可算反應(yīng)停之后又一個鳳凰涅槃、浴火重生的案例。

廠家開發(fā)這樣毒藥變良藥的藥物顯然要冒更大風(fēng)險。Zogenix 此前上市了一個羥可酮制劑 Zohydro，也可算是與虎謀皮的冒險，雖然 2013 年 FDA 置專家組反對意見于不顧批準(zhǔn)了這個藥物，但上市后的幾年趕上美國止痛藥泛濫成為巨大社會問題。連老牌止痛藥廠家 Endo、普渡都得夾著尾巴做人，Zohydro 要想贏利談何容易。這些技術(shù)外風(fēng)險令本來已經(jīng)非常艱難的道路更加崎嶇。Dravet 是因為一個叫做 SCN1A 的基因（編碼一個離子通道）失活變異導(dǎo)致，但 ZX008 和 Epidiolex 和這個離子通道關(guān)系不大。這兩個藥物都是在沒有機(jī)理支持，根據(jù)臨床觀察開始的項目，這對中樞藥物開發(fā)是個很大風(fēng)險。這兩個藥物的物質(zhì)專利也都已過期，所以廠家只能靠劑型、劑量保護(hù)產(chǎn)權(quán)，也有一定附加市場風(fēng)險。雖然不愿每天提藥神的事兒，但一粥一飯當(dāng)思來之不易、消費者和支付部門應(yīng)該了解這些藥物上市的艱難，不要通過藥神而是其它更合理機(jī)制解決可及性難題。