腫瘤免疫治療巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn) Opdivo（nivolumab，3mg/kg）聯(lián)合低劑量 Yervoy（ipilimumab，1mg/kg），用于既往接受 3 種標(biāo)準(zhǔn)化療方案（氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）后病情進(jìn)展的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或 DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒科患者（12 歲及以上）和成人患者的治療。此次批準(zhǔn)是基于總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）而加速批準(zhǔn)。針對(duì)該適應(yīng)癥的進(jìn)一步批準(zhǔn)將取決于驗(yàn)證性研究中的臨床受益的確證和描述。

此前，F(xiàn)DA 已授予 Opdivo+Yervoy 組合治療上述適應(yīng)癥的突破性藥物資格和優(yōu)先審查資格。此次批準(zhǔn)，使 Opdivo+Yervoy 組合成為治療 MSI-H/dMMR mCRC 的首個(gè)免疫（I-O/I-O）組合療法。Opdivo（靶向 PD-1）和 Yervoy（靶向 CTLA-4）分別靶向不同但卻互補(bǔ)的免疫通路，將 2 者進(jìn)行科學(xué)合理地組合并用于生物標(biāo)志物選擇的患者群體，有望改善患者的臨床受益。

治療 MSI-H/dMMR mCRC 方面，該組合推薦的給藥方案為 Opdivo+ 低劑量 Yervoy（Opdivo 劑量 3mg/kg，靜脈輸注 30 分鐘以上，之后進(jìn)行 Yervoy 劑量 1mg/kg，靜脈輸注 30 分鐘以上，每 3 周一次，治療 4 次），隨后是 Opdivo 維持治療（240mg，靜脈輸注 30 分鐘以上，每 2 周一次），直至病情進(jìn)展或不可接受的毒性。

值得一提的是，MSI-H/dMMR mCRC 也是 Opdivo+Yervoy 組合獲批的第三種腫瘤類型。之前，該組合已獲準(zhǔn)用于其他 2 種腫瘤類型：

（1）Opdivo（3mg/kg）+ 低劑量 Yervoy（1mg/kg）組合獲批治療先前未接受治療的（初治的）中高危晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者；

（2）Opdivo（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）組合基于無進(jìn)展生存數(shù)據(jù)已獲加速批準(zhǔn)治療不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此外，Opdivo 作為單藥療法也已獲批用于既往接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療后病情進(jìn)展的 MSI- H 或 dMMR mCRC 兒科患者（12 歲及以上）和成人患者的治療，該批準(zhǔn)基于 ORR 和 DOR 數(shù)據(jù)。

此次 MSI-H/dMMR mCRC 適應(yīng)癥的獲批，是基于一項(xiàng)正在開展的 II 期臨床研究 CheckMate-142 的數(shù)據(jù)。該研究中包括一個(gè) Opdivo+Yervoy 組合隊(duì)列，該隊(duì)列入組了 119 例 dMMR 或 MSI-H mCRC 患者，其中 82 例（占比 69%）既往已接受基于氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康的化療方案治療期間或治療后病情進(jìn)展。該隊(duì)列中，患者接受 Opdivo（3mg/kg）和 Yervoy（1mg/kg）治療，每 3 周一次，治療 4 次，之后接受每 2 周一次 Opdivo（3mg/kg）單藥治療。研究中，患者持續(xù)接受治療，直至不可接受的毒性或放射學(xué)進(jìn)展。在前 24 周，每 6 周對(duì)腫瘤進(jìn)行一次評(píng)估，之后每 12 周對(duì)腫瘤進(jìn)行一次評(píng)估。該隊(duì)列的療效預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)包括 ORR 和 DOR，由獨(dú)立放射學(xué)審查委員會(huì)（IRRC）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1.1 版（RECIST v1.1）評(píng)估。

數(shù)據(jù)顯示，在既往接受氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療的 82 例患者中，Opdivo+Yervoy 治療的 ORR 為 46%（95%CI:35-58，n=38/82），其中完全緩解率為 3.7%（n=3/82），部分緩解率為 43%（n=35/82）。實(shí)現(xiàn)緩解的這 38 例患者中，中位 DOR 尚未達(dá)到（范圍：1.9 個(gè)月 --23.2+ 個(gè)月），89% 的患者 DOR≥6 個(gè)月，21% 的患者 DOR≥12 個(gè)月，目前該隊(duì)列仍在繼續(xù)進(jìn)行評(píng)估。

此外，在入組的全部 119 例患者中，Opdivo+Yervoy 治療的 ORR 為 49%（95%CI:39-58，n=58/119），其中完全緩解率為 4.2%（n=5/119），部分緩解率為 45%（n=53/119）。實(shí)現(xiàn)緩解的這 58 例患者中，中位 DOR 尚未達(dá)到（范圍：1.9 個(gè)月—23.2+ 個(gè)月），83% 的患者 DOR≥6 個(gè)月，19% 的患者 DOR≥12 個(gè)月。在數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定時(shí)，這 58 例患者中有 51 例患者仍繼續(xù)保持緩解。

Opdivo+Yervoy 組合隊(duì)列中，有 86% 的患者接受了 4 劑 Opdivo+Yervoy 治療，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的 Opdivo 中斷率為 13%、Opdivo 延遲給藥率為 45%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生在 47% 的患者中。最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括疲勞（49%）、腹瀉（45%）、發(fā)熱。（36%）肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（30%）、瘙癢（28%）、惡心（26%）、皮疹（25%）、食欲下降（20%）、嘔吐（20%）。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）包括結(jié)腸炎 / 腹瀉、肝事件、腹痛、急性腎損傷、發(fā)熱和脫水。

CheckMate-142 研究的首席研究員、南加州大學(xué) KKE 醫(yī)學(xué)院胃腸腫瘤研究中心 Heinz-Josef Lenz 教授表示，存在 dMMR 或 MSI- H 生物標(biāo)志物的 mCRC 難以治療，一些患者可能需要額外的選擇。FDA 批準(zhǔn) Opdivo+Yervoy 免疫組合為我們提供了一種令人鼓舞的方法，幫助解決既往接受三種標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后病情進(jìn)展的 MSI-H/dMMR mCRC 患者群體中存在的這一極具挑戰(zhàn)性的疾病。

結(jié)腸直腸癌（CRC）是一種病發(fā)部位位于結(jié)腸或直腸的癌癥，而結(jié)腸或直腸是身體消化或胃腸道系統(tǒng)的一部分。在美國(guó)，CRC 是第三種最常見的癌癥類型，2018 年預(yù)計(jì)將有 14 萬新病例被確診，這將使 CRC 成為美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第三大病因。

DNA 錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）發(fā)生在負(fù)責(zé)修復(fù) DNA 復(fù)制錯(cuò)配錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)缺失或無功能的情況下，導(dǎo)致在某些類型癌癥（包括 CRC）中產(chǎn)生 MSI- H 腫瘤。據(jù)估計(jì)，大約有 15% 的 CRC 患者和 4%-5% 的 mCRC 患者存在 dMMR 或 MSI- H 生物標(biāo)志物。dMMR 或 MSI-H mCRC 患者不大可能受益于常規(guī)化療方案，通常預(yù)后非常差，存活率也低。因此，應(yīng)對(duì)所有 CRC 患者進(jìn)行 dMMR 或 MSI- H 狀態(tài)的常規(guī)檢查。

文章參考來源：Bristol-Myers Squibb’s Opdivo ? (nivolumab) + Low-Dose Yervoy ? (ipilimumab) is the First Immuno-Oncology Combination Approved for MSI-H/dMMR mCRC Patients Who Progressed Following Treatment with a Fluoropyrimidine, Oxaliplatin and Irinotecan