分泌殺傷配體的癌細(xì)胞（綠色）向復(fù)發(fā)腫瘤細(xì)胞（紅色）所在區(qū)域遷移浸潤。
隨著研究水平的不斷提高，科學(xué)界也在努力尋找更高效的癌癥治療手段。但往期的研究總是不能攻克腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移性這一難題。如今，哈佛大學(xué)的科學(xué)家通過結(jié)合癌細(xì)胞的自我歸巢特性和 CRIPSR 編輯手段，給這一問題提供了一個(gè)解決方案。
在過去十年間，藥物開發(fā)、醫(yī)學(xué) 影像和外科技術(shù)的提升已經(jīng)很大程度上提升了癌癥治療的水平。一些高度惡性的腫瘤，如肺癌和黑色素瘤的治療見到了曙光。然而，目前大部分的轉(zhuǎn)移性腫瘤都沒有針對性的治療手段，最主要的原因就是癌細(xì)胞可以從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管，在其他部位形成轉(zhuǎn)移性腫瘤，導(dǎo)致藥物治療靶標(biāo)性效果并不理想。
在轉(zhuǎn)移性腫瘤中，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶形成后，原發(fā)部位就會(huì)源源不斷地輸送新的癌細(xì)胞，這一過程又被稱作癌細(xì)胞自主歸巢。既然癌細(xì)胞具有這種自身定位能力，科學(xué)界也試圖利用這一關(guān)鍵特性來提升治療的效率。以往的研究包括：A。 T。 Power 實(shí)驗(yàn)室利用癌細(xì)胞作為載體，在細(xì)胞中裝入溶瘤病毒來殺滅癌細(xì)胞；J。 García-Castro 實(shí)驗(yàn)室則通過改造過的癌細(xì)胞，讓其表達(dá)一些自殺基因從而向其旁側(cè)癌細(xì)胞傳輸死亡信號；E。 Dondossola 實(shí)驗(yàn)室通過改造的癌細(xì)胞讓其表達(dá)治療性分子，抑制腫瘤血管的新生過程。
但是上述方法背后都隱藏著巨大的風(fēng)險(xiǎn)：轉(zhuǎn)導(dǎo)的癌細(xì)胞雖然可以高效殺死轉(zhuǎn)移瘤，但改造過程本身讓它們可能會(huì)有二次致瘤風(fēng)險(xiǎn)，造成更嚴(yán)重的后遺癥。這為癌癥靶向治療剛出現(xiàn)的曙光蒙上了一層陰霾。
讓癌細(xì)胞自相殘殺
那么，是否可以對癌細(xì)胞進(jìn)行處理，讓其自相殘殺？在一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的最新研究中，哈佛大學(xué)的研究者在這一問題上走出了里程碑式的一步：沿著這一思路，在小鼠試驗(yàn)中，患原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性癌癥的小鼠的生存率都得到顯著提升，這項(xiàng)研究也為將來原發(fā)或復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移腫瘤的臨床治療轉(zhuǎn)化提供了可行的道路。
文章的通訊作者 Khalid Shah 任職于哈佛醫(yī)學(xué)院和干細(xì)胞中心（HSCI），他表示：“該研究是攻關(guān)克難的一劑良方。在標(biāo)準(zhǔn)治療手段中，向腫瘤靶向傳送藥物的失敗率很高。我們的這項(xiàng)研究表明，通過逆編程手段，可以用病人本身的癌細(xì)胞來治療癌癥。我們認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)可以延伸至所有的癌癥類型�！�
Khalid Shah 教授（圖片來源：哈佛大學(xué)官網(wǎng)）
癌癥之所以令人忌憚，一個(gè)重要原因是它們不會(huì)輕易啟動(dòng)自身凋亡程序，因此具有強(qiáng)大的增殖能力。若能讓癌細(xì)胞開啟凋亡程序，癌癥就有可能得到控制�？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤細(xì)胞表面有一類腫瘤壞死因子（TNF）受體，也就是俗稱的“死亡受體”。當(dāng)特定的配體分子（腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體，TRAIL）與之結(jié)合，與凋亡相關(guān)的信號通路開啟，就能結(jié)束癌細(xì)胞的無限增殖。
研究團(tuán)隊(duì)從中得到啟示：他們以天然不含 TNF 受體的癌細(xì)胞為載體，使該細(xì)胞在工程處理后表達(dá) TRAIL 蛋白分子。由于不含 TNF 受體，它們就能在保證自身安全的前提下，成為能夠分泌 TRAIL 的腫瘤細(xì)胞殺手。研究團(tuán)隊(duì)將這些細(xì)胞注射至患原發(fā)性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤小鼠的癌組織處。結(jié)果令人驚喜：它們分泌出的大量 TRAIL 與周圍的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，開啟凋亡程序。在小鼠試驗(yàn)中，這種手段展現(xiàn)出了良好的效果。
CRISPR 幫助應(yīng)對癌癥轉(zhuǎn)移
不過，這種手段并不足以應(yīng)對復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性癌癥：當(dāng)癌細(xì)胞擴(kuò)散至全身各處時(shí)，我們顯然不能將這些殺手派遣至所有的癌細(xì)胞棲息場所。這時(shí)，癌細(xì)胞“自我歸巢”的特性讓研究人員受到啟發(fā)：由于癌細(xì)胞可以跟蹤已經(jīng)擴(kuò)散到同個(gè)器官或者身體其他部位的同伴，如果我們將運(yùn)送 TRAIL 的載體改成患者自身體內(nèi)的癌細(xì)胞，問題似乎就能迎刃而解。
研究團(tuán)隊(duì)從小鼠的癌組織中分離得到癌細(xì)胞，運(yùn)用 CRISPR 技術(shù)，使腫瘤細(xì)胞表面的 TNF 受體失活。后續(xù)步驟與前一項(xiàng)試驗(yàn)一致：通過工程處理使其能表達(dá) TRAIL，并將這些細(xì)胞重新注入患轉(zhuǎn)移性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的小鼠體內(nèi)。研究團(tuán)隊(duì)觀察到，這些細(xì)胞會(huì)直接向腫瘤區(qū)域遷移，并將周圍的癌細(xì)胞殺死。這種方式使得患癌小鼠的生存率得到了顯著提升。
在腫瘤清除后消除工具細(xì)胞（圖中綠色曲線）可以顯著提升小鼠的生存率（約 80%）。
與此同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)沒有忽略另一個(gè)重要問題：由于 TNF 受體失活，這些經(jīng)編輯的腫瘤細(xì)胞在殺死敵軍后，會(huì)繼續(xù)不受控制地增殖。為此，研究人員在這些載體細(xì)胞身上安裝了一個(gè)“自殺開關(guān)”：細(xì)胞內(nèi)含有藥物前體轉(zhuǎn)化酶，當(dāng)研究人員人為加入 GCV 試劑，這種酶會(huì)啟動(dòng)藥物前體的轉(zhuǎn)化，并殺死這些殘留的載體癌細(xì)胞。
兩種手段（異源型及同源型）流程示意圖
應(yīng)用前景
“我們的研究利用工程細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞定位特性，發(fā)展了一項(xiàng)針對多種癌細(xì)胞的受體靶標(biāo)治療手段，這也向我們展示了細(xì)胞治療的潛力�！盨hah 說。研究為原位癌與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌都提供了一種有效且安全的治療手段。
“在將病人體內(nèi)主要的大腫瘤塊移除之后，利用分離下來的癌細(xì)胞進(jìn)行體外工程處理，帶上抗瘤分子和自殺系統(tǒng)之后，根據(jù)病人不同的腫瘤類型和階段重新輸入回患者體內(nèi)，”正如 Shah 在論文里所寫的，“這種方法將為原位或者侵襲性轉(zhuǎn)移癌的治療提供無限的希望�！�