近日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上刊發(fā)了一則深具臨床轉(zhuǎn)化意義的研究——科學(xué)家們揭示了一種遺傳性耳聾的分子生物學(xué)機(jī)理，并發(fā)現(xiàn)一種小分子藥物有望能對(duì)耳聾進(jìn)行治療。
這項(xiàng)研究的起源來(lái)自數(shù)十年前。當(dāng)時(shí)，美國(guó) NIH 下屬的一支團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)罹患遺傳性耳聾的家族。對(duì)家族成員的初步分析表明，這種耳聾是顯性遺傳。也就是說(shuō)，只要父母雙方有一條缺陷基因傳遞到了孩子身上，就會(huì)引起耳聾。
盡管早早就確認(rèn)了這種疾病的遺傳性，但即便是詳盡的基因組分析，也未能找到確切的病因。研究人員們只知道導(dǎo)致耳聾的突變存在于一個(gè)小區(qū)域中，里頭有著十多條基因。但導(dǎo)致耳聾的究竟是哪一條基因的哪一個(gè)位點(diǎn)突變，則依舊是一個(gè)謎團(tuán)。
時(shí)間過(guò)得飛快。在科學(xué)家們顯得一籌莫展之際，愛(ài)荷華大學(xué)（University of Iowa）的一群科學(xué)家們卻在一個(gè)意想不到的地方做出了突破。在小鼠的研究里，他們發(fā)現(xiàn)一條名為 Rest 的基因?qū)π∈蟮穆?tīng)力有著重要的作用，而在人類中，Rest 的“兄弟基因”正巧也在上文提到的那個(gè)小區(qū)域里。幾十年前發(fā)現(xiàn)的遺傳性耳聾，會(huì)不會(huì)是由 Rest 基因突變引起的？
說(shuō)到這里，我們就不得不談一下 Rest 基因的作用了。在體內(nèi)，Rest 基因編碼的 REST 蛋白能抑制其他基因的表達(dá)。這對(duì)于細(xì)胞的正常功能至關(guān)重要——人類的基因組里有 20000 多條基因，并不是所有的細(xì)胞都需要表達(dá)那么多的基因。因此在細(xì)胞內(nèi)，我們需要控制基因的表達(dá)，并毫不留情地“關(guān)閉”掉不需要的基因。
▲本研究的圖示（圖片來(lái)源：《細(xì)胞》）
但在與聽(tīng)力息息相關(guān)的內(nèi)耳毛細(xì)胞里，Rest 基因發(fā)生了意想不到的變化。由于調(diào)控機(jī)制的不同，這條基因的第 4 號(hào)外顯子會(huì)被額外編碼進(jìn)蛋白，導(dǎo)致蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，讓其無(wú)法繼續(xù)抑制基因表達(dá)。有趣的是，這反而解放了內(nèi)耳毛細(xì)胞里的許多關(guān)鍵基因，讓這些細(xì)胞得以存活。
在遺傳性耳聾患者中，一個(gè)位于第 4 號(hào)外顯子附近的突變，影響了基因的剪接。這樣一來(lái)，內(nèi)耳毛細(xì)胞里的 REST 蛋白又重新獲得了抑制基因表達(dá)的能力。不幸的是，這種能力對(duì)于內(nèi)耳毛細(xì)胞來(lái)說(shuō)是致命的。
為了確認(rèn)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，研究人員們?cè)谡Ｐ∈蟮膬?nèi)耳毛細(xì)胞中，移除了第 4 號(hào)外顯子，確保 REST 蛋白具有抑制能力。而結(jié)果也正如他們所預(yù)期的那樣：毛細(xì)胞開(kāi)始死亡，而小鼠聽(tīng)力也開(kāi)始喪失。對(duì)基因表達(dá)水平的分析揭示，在毛細(xì)胞死亡前，不少理應(yīng)被激活的關(guān)鍵基因得到了抑制，無(wú)法順利表達(dá)。
“我們發(fā)現(xiàn)插入第 4 號(hào)外顯子就像是安上了一個(gè)開(kāi)關(guān)，它能關(guān)閉 REST 蛋白的抑制作用，讓許多基因得以表達(dá)，”該研究的負(fù)責(zé)人 Botond Banfi 教授說(shuō)道：“這些得到表達(dá)的基因里，不少對(duì)于毛細(xì)胞和聽(tīng)覺(jué)有重要作用�！�
如果說(shuō)找到分子機(jī)理讓我們對(duì)這種遺傳性耳聾的了解又加深了一層，那么這支團(tuán)隊(duì)后續(xù)的工作則讓這些發(fā)現(xiàn)有了臨床上的應(yīng)用價(jià)值。研究人員們指出，REST 抑制基因表達(dá)的機(jī)理，依賴于組蛋白的去乙酰化。如果我們能阻礙這一過(guò)程，是否就能束縛住 REST 蛋白的抑制功能，讓關(guān)鍵基因得以表達(dá)呢？
▲與正常小鼠（上）相比，突變小鼠（中）的毛細(xì)胞結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯異常。這一異�？梢员恍》肿盈煼ǎㄏ拢┎糠帜孓D(zhuǎn)（圖片來(lái)源：Yoko Nakano, Carver College of Medicine, University of Iowa, first published in Cell）
順著這個(gè)思路，研究人員們使用一種小分子藥物，去抑制組蛋白去乙�；傅淖饔�。實(shí)驗(yàn)取得了非常出色的成果——在耳聾的突變小鼠里，這種簡(jiǎn)單的治療，竟能重塑毛細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，改善聽(tīng)力水平。這為我們帶來(lái)了一種潛在治療遺傳性耳聾的方案。
“我們能重塑部分聽(tīng)力，特別是那些低頻率的聲音。我們也能救下一些毛細(xì)胞，”本研究的作者之一 Thomas B. Friedman 博士說(shuō)道：“如果研究表明這種小分子藥物對(duì)人類耳聾患者同樣有效，我們就能用類似的方法治療進(jìn)展性的聽(tīng)力喪失�！�
這篇發(fā)表在《細(xì)胞》上的研究，清楚地表明了研究疾病分子機(jī)制的重要意義。正是這些科學(xué)家們不斷在未知領(lǐng)域做出的發(fā)現(xiàn)，為我們帶來(lái)了創(chuàng)新療法問(wèn)世的可能。這正是生物醫(yī)學(xué)的魅力所在。
參考資料：
[1] Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness
[2] Novel drug therapy partially restores hearing in mice
本文轉(zhuǎn)載自： 學(xué)術(shù)經(jīng)緯