上個(gè)月，一件模仿人類呼吸道上半部分的復(fù)制品正式面世——用膠原蛋白制作的人類氣管以及兩個(gè)支氣管。膠原蛋白是組成人體必不可少的結(jié)合劑，它給予了這件復(fù)制品光滑的質(zhì)地以及空心的結(jié)構(gòu)，摸起來(lái)就像還沒(méi)煮熟的意大利面。

這個(gè)氣管的復(fù)制品出自于一臺(tái)只有冰箱大小的 3D 打印機(jī)，由位于新罕布什爾州曼徹斯特的聯(lián)合治療公司（United Therapeutics）提供。聯(lián)合治療公司每年通過(guò)銷售肺部治療藥物，營(yíng)業(yè)額達(dá)到十億美元之多。

最近，公司聲稱將用類似的打印機(jī)生產(chǎn)“無(wú)限量多”的人肺以解決現(xiàn)今捐獻(xiàn)器官的嚴(yán)重短缺問(wèn)題。

生物打印并不是什么新鮮事。我們知道，3-D 打印機(jī)已經(jīng)能夠制造人類的皮膚、視網(wǎng)膜等。不過(guò)這個(gè)技術(shù)目前只適用于制造那些尺寸非常小、輕薄而且沒(méi)有血管的組織細(xì)胞。為了突破這個(gè)限制，聯(lián)合治療公司決定在未來(lái)幾年，專注研發(fā)一款能夠生產(chǎn)更高質(zhì)量人肺的打印機(jī)——它能打印出牢固而有彈性且細(xì)節(jié)突出的人肺替代品，包括氣道所有的 23 條分支、能夠交換氣體的肺泡和極其細(xì)致的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)。

圖 | 3D Systems 的科學(xué)家們打印出模仿肺部的氣管結(jié)構(gòu)

在公司看來(lái)，一開(kāi)頭提到的用膠原蛋白做的人肺替代品根本不算什么，因?yàn)檫@就好比一只橡膠做的玩具雞和一只真正母雞是無(wú)法相提并論的。因此，聯(lián)合治療公司計(jì)劃讓器官?gòu)?fù)制品浸潤(rùn)在人類細(xì)胞基質(zhì)中，從而使人類細(xì)胞附著和滲透在器官里，讓器官“活”起來(lái)。來(lái)自產(chǎn)品研發(fā)的一位項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 Derek Morris 說(shuō)，他們正在嘗試建造一個(gè)小型粘附室，讓細(xì)胞能在里面發(fā)育生長(zhǎng)。

器官制造大亨

這次的 3-D 打印項(xiàng)目是公司 CEO Martine Rothblatt 發(fā)起的一系列投資巨大的工程項(xiàng)目之一。她曾經(jīng)是天狼星衛(wèi)星廣播公司的創(chuàng)始人，不過(guò)在上世紀(jì)九十年代因女兒被診斷出一種罕見(jiàn)的肺部疾病而改變了工作。

創(chuàng)建聯(lián)合治療公司之時(shí)，Rothblatt 將賭注放在一款已不被人看好的價(jià)值 25000 美元的藥物，使她成為去年生物制藥產(chǎn)業(yè)收入最高的 CEO。同時(shí)，她也創(chuàng)下了電動(dòng)直升機(jī)的最快操作紀(jì)錄，她還說(shuō)，未來(lái)當(dāng)病人需要她公司生產(chǎn)的器官時(shí)，電動(dòng)直升機(jī)就能將產(chǎn)品送達(dá)。

聯(lián)合治療公司一直都冒險(xiǎn)走在這個(gè)產(chǎn)業(yè)的前沿。旗下的 Revivicor 子公司就已向手術(shù)實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域供應(yīng)過(guò)來(lái)自轉(zhuǎn)基因豬的心臟、腎臟以及肺（目前只被用在狒狒身上）。另一家名叫肺部生物工程 (Lung Bioengineering）的子公司將別人捐獻(xiàn)的肺進(jìn)行“整修”，通過(guò)向這些本來(lái)要丟棄的肺中加入溫度適宜的溶液，這些肺已經(jīng)被 250 名肺疾病患者重新利用。

圖 | 聯(lián)合治療公司 CEO Martine Rothblatt

盡管如此，Rothblatt 承認(rèn)，想要打印出完全和人肺一模一樣的替代品至少還需要 12 年的時(shí)間。不過(guò)，聯(lián)合治療公司在打印完整的器官這一產(chǎn)業(yè)里是規(guī)模最大的一家。去年，南卡羅來(lái)納州的一家名叫 3D 系統(tǒng)的公司（3D Systems）被收購(gòu)；另一家名叫 3Scan 的公司也被納入囊中，他們將仔細(xì)研究人肺的切片，并制造出完整的人肺內(nèi)部的結(jié)構(gòu)圖。

聯(lián)合治療公司的器官生產(chǎn)部門(mén)位于 BioFabUSA 公司（由美國(guó)國(guó)防部管理、價(jià)值 8000 萬(wàn)美元的打印組織細(xì)胞的企業(yè)）的舊紡織廠。作為 BioFabUSA 的高管和重要投資人，Dean Kamen 說(shuō)，與 Rothblatt 的會(huì)面促使他做出了向政府申請(qǐng)管理 BioFabUSA 的決定。此次會(huì)面讓他看到了 Rothblatt 公司的巨大潛力，同時(shí)也看到當(dāng)今的生物打印儀器是多么的匱乏。

3-D 打印技術(shù)概覽

如今這款使用膠原蛋白的 3D 打印系統(tǒng)依照光造形術(shù)（stereolithography）的原理來(lái)工作。當(dāng)紫外線掃過(guò)一整堆參雜感光分子（photosensitive molecules）的膠原蛋白時(shí)，膠原蛋白就會(huì)固化。漸漸地，先做好的一層材料位置就被降低、放到底層，新的一層又在此基礎(chǔ)上繼續(xù)被制造出來(lái)。

據(jù)公司介紹，這款打印機(jī)能夠打印出分辨度為 20 微米的膠原蛋白。但是想要打印出具備很多細(xì)節(jié)的肺，即使是微米級(jí)別的精度也不夠。

據(jù)來(lái)自 3D Systems 公司的生物打印部門(mén)負(fù)責(zé)人 Pedro Mendoza 評(píng)論說(shuō)，肺部結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，無(wú)論用機(jī)器制作還是用模具澆筑都比不上 3D 打印技術(shù)的精細(xì)度。她還補(bǔ)充說(shuō)，公司決定從半導(dǎo)體產(chǎn)業(yè)挖掘思路，比如光掩膜、反射鏡和功能更強(qiáng)大的射線等等都能幫助提高打印機(jī)的產(chǎn)品的分辨率。目前的打印技術(shù)速度也欠佳，打印整個(gè)肺的支架結(jié)構(gòu)可能需要一整年的時(shí)間。

生物打印技術(shù)的其他應(yīng)用

一些生物打印的組織幾乎可被用到醫(yī)療領(lǐng)域。最近，來(lái)自西班牙的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)打印出他們認(rèn)為能夠?yàn)闊齻�病人所用的皮膚替代品。不過(guò)，現(xiàn)今打印出的組織只有紙那么薄，因?yàn)槠渲袥](méi)有血管。面積再大一點(diǎn)的組織有可能還會(huì)提早衰亡。

雖然有些研究者已經(jīng)打印出活體血管的原型，不過(guò)這些都還是處于非常初級(jí)的階段。美國(guó) NASA 提出要獎(jiǎng)勵(lì)首位打印出有一厘米厚活體組織的科學(xué)家（30 萬(wàn)美元），但是到目前為止，獲獎(jiǎng)人依舊沒(méi)出現(xiàn)，更別提打印出重達(dá)三磅的肺將會(huì)面臨多少困難和挑戰(zhàn)。

Sharon Presnell 來(lái)自加州的 Organovo 公司，這家公司主要負(fù)責(zé)打印又薄又有彈性的肝切片。他說(shuō)，好多公司都忙著打印出完整的器官，但談?wù)撨@些可能都為時(shí)尚早了�！拔覀�?nèi)ツ睦镎业侥軌虼蛴〕鋈绱舜蟮拿}管系統(tǒng)（vasculature）的材料呢？這個(gè)材料又能承受多大的壓力呢？”P(pán)resnell 闡述了他的疑惑。

怎么把細(xì)胞加到打印好的模型中？

在說(shuō)到如何使模型活起來(lái)時(shí)，聯(lián)合治療公司認(rèn)為當(dāng)前的壓制技術(shù)還有很多問(wèn)題。這種壓制技術(shù)（extrusion methods）試圖將細(xì)胞和蛋白質(zhì)通過(guò)非常細(xì)的針擠壓到打印好的模型中。器官生產(chǎn)部的負(fù)責(zé)人、生物工程師 Luis Alvarez 評(píng)價(jià)說(shuō)，這就像把充滿水的氣球推進(jìn)一根吸管一樣那么難——細(xì)胞的尺寸很明顯限制了打印的分辨率。

因此，他們決定先將肺的支架結(jié)構(gòu)打印好，然后把它和人體細(xì)胞相結(jié)合。這個(gè)過(guò)程又被叫做再細(xì)胞化。其實(shí)在早些時(shí)候，有團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)膠原蛋白做的模型其實(shí)能被轉(zhuǎn)換成真正工作的肺。今年，哈佛大學(xué)實(shí)驗(yàn)外科醫(yī)生 Harald Ott（聯(lián)合治療公司資助了一部分）向外界宣稱，他將幾十億來(lái)自臍帶和肺切片的人類細(xì)胞注入到了已失去自身細(xì)胞的豬的肺部。當(dāng)這個(gè)經(jīng)過(guò)整修的肺與豬的循環(huán)系統(tǒng)相連時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，肺的基本功能已經(jīng)恢復(fù)。不過(guò)這個(gè)實(shí)驗(yàn)只持續(xù)了一個(gè)小時(shí)。

波士頓大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家 Finn Hawkins 認(rèn)為，在這次試驗(yàn)中，血液循環(huán)和氣體交換已經(jīng)成為可能了。但是，想要成功移植器官還有很長(zhǎng)的路要走。首先，Ott 的實(shí)驗(yàn)里缺少了重要的幾種細(xì)胞，包括能夠幫助排出痰的波狀纖毛；其次，我們不知道去哪里找大量的人體細(xì)胞以支撐整個(gè)器官打印行業(yè)。目前，已去世的人捐獻(xiàn)的肺也無(wú)法滿足這一需求。

聯(lián)合治療公司打算用干細(xì)胞大量生產(chǎn)試驗(yàn)所需的組織，但是他們承認(rèn)，這也不是一件容易的事。

對(duì)新器官的憧憬

如果器官都能大批量生產(chǎn)出來(lái)的話，這不僅僅能解決器官短缺的問(wèn)題，也許還會(huì)延長(zhǎng)人類的壽命。想象一下，八十歲的你重新?lián)Q了一個(gè)心臟或肺會(huì)怎么樣呢？

為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)，聯(lián)合治療公司也許應(yīng)該一步一步完善技術(shù)，而不是試圖包攬一切。但是 Alvarez 認(rèn)為，公司還是決定要同時(shí)發(fā)展 3D 支架打印、再細(xì)胞化以及用干細(xì)胞生產(chǎn)肺組織的技術(shù)，因?yàn)槲磥?lái)這些技術(shù)可能會(huì)走到一起。他說(shuō)：“當(dāng)我們把肺最精細(xì)的一部分打印出來(lái)以后，我們就知道如何再細(xì)胞化了�！�

校審：戴青

參考：https://www.technologyreview.com/s/611236/inside-the-effort-to-print-lungs-and-breathe-life-into-them-with-stem-cells/