埃希氏菌正被發(fā)展成人類基因療法的載體。圖片來源：Fernan Federici、Jim Haseloff

人們通常服用藥物清除難對付的細(xì)菌。如今，一種違反直覺的方法——將轉(zhuǎn)基因細(xì)菌轉(zhuǎn)變成藥物——正越來越受到認(rèn)可。

若干公司正在測試工程菌能否治療影響大腦、肝臟和其他器官的疾病，甚至殺死有害細(xì)菌。不過，盡管美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)批準(zhǔn)將若干種工程菌作為基因療法進(jìn)行試驗(yàn)，但關(guān)于細(xì)菌相互間共享 DNA 的能力是否將帶來長期安全風(fēng)險(xiǎn)的問題仍然存在。

利用細(xì)菌實(shí)施基因療法的想法在上世紀(jì) 90 年代首次出現(xiàn)，但早期臨床試驗(yàn)產(chǎn)生了形形色色的結(jié)果。近年來，隨著關(guān)于生活在體內(nèi)的細(xì)菌——微生物組能影響人類健康的證據(jù)日益增多，對這種方法的興趣一直在增加。研究人員正通過改造通常在人類消耗的食物中出現(xiàn)的細(xì)菌治療疾病。

新加坡國立大學(xué)合成生物學(xué)家 Matthew Chang 介紹說，轉(zhuǎn)基因細(xì)菌擁有治療很多種疾病的潛力。他的團(tuán)隊(duì)正在改造腸道細(xì)菌——大腸桿菌和乳酸菌，以識別并摧毀有害細(xì)菌�！斑@是一個迅速發(fā)展的領(lǐng)域�！盋hang 表示，其正在同新加坡監(jiān)管機(jī)構(gòu)就開始臨床試驗(yàn)進(jìn)行商討。

一個研究方向旨在治療遺傳性疾病——苯丙酮尿癥。患有該病的人缺少一種分解氨基酸——苯基丙氨酸的酶。這種酶在體內(nèi)累積會引發(fā)神經(jīng)損傷。在日前于亞特蘭大市舉行的美國微生物學(xué)會年會上，馬薩諸塞州劍橋市生物科技公司 Synlogic 的研究人員報(bào)告稱，通過改造產(chǎn)生降解苯基丙氨酸酶的大腸桿菌和一種從血液轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，這種氨基酸在猴子血液中的濃度和對照組動物相比下降了一半多。

Synlogic 首席執(zhí)行官 Aoife Brennan 介紹說，今年 4 月，該公司開始在健康的人類志愿者身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并且一旦得出該療法是安全的結(jié)論，便將在苯丙酮尿癥患者身上測試這種細(xì)菌。同時，Synlogic 還啟動一種改良大腸桿菌試驗(yàn)。這種細(xì)菌能產(chǎn)生酶，以清除氨在肝臟代謝疾病患者血液中的有毒累積。

另一家位于馬里蘭州的公司 Intrexon of Germantown 改造了用于奶酪生產(chǎn)的細(xì)菌——乳酸乳球菌，以產(chǎn)生一種保護(hù)皮膚外層的蛋白質(zhì)。一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)招募了約 200 名癌癥患者，并且正測試一種乳酸乳球菌漱口水能否預(yù)防化療副作用導(dǎo)致的口腔潰瘍。7 月，該公司開始為糖尿病患者注射一種不同形式的乳酸乳球菌。其既能產(chǎn)生人類胰島素前體，也能產(chǎn)生增強(qiáng)細(xì)胞應(yīng)對胰島素能力的免疫蛋白質(zhì)。

Intrexon 和 Synlogic 均對特定細(xì)菌進(jìn)行了改造，從而使它們在體內(nèi)建立菌落的可能性變低�；颊邞�(yīng)該定期服用這些被改造的細(xì)菌，以確保其始終如一地產(chǎn)生相應(yīng)的治療分子劑量。不過，其他公司正在尋求在體內(nèi)創(chuàng)建轉(zhuǎn)基因細(xì)菌菌落的療法。

位于加州山景城的生物科技公司 Osel 計(jì)劃在今年年底尋求美國政府批準(zhǔn)一種被改造用于預(yù)防艾滋病病毒（HIV）傳播的乳酸菌菌株。研究證實(shí)，陰道內(nèi)自然形成的高水平乳酸菌能幫助女性對抗 HIV。Osel 正試圖通過改造這種細(xì)菌，使其攜帶一種阻止 HIV 感染免疫細(xì)胞的人類蛋白質(zhì)，從而增強(qiáng)它的防護(hù)性能。

不過，這些被改造的細(xì)菌進(jìn)入市場前仍存在一些挑戰(zhàn)。Brennan 表示，科學(xué)家需要更好地了解細(xì)菌如何同身體互動，因?yàn)樗鼈兊挠绊懞退幬锵啾葲]有那么明顯。

隨后，細(xì)菌可能將其攜帶的人類基因傳遞給體內(nèi)其他細(xì)菌并產(chǎn)生未知后果的風(fēng)險(xiǎn)。若干公司已嘗試通過改變細(xì)菌的染色體而非質(zhì)粒（細(xì)菌能來回通過的微小 DNA 片段）阻止這種交流。它們還建立了能防止細(xì)菌在體內(nèi)幸存下來的生物學(xué)“殺戮開關(guān)”。

不過，這一策略失敗了。由英國東英吉利大學(xué)免疫學(xué)家 Simon Carding 領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)改造了卵形擬桿菌，旨在通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)治療腸道炎癥——結(jié)腸炎。

該團(tuán)隊(duì)曾試圖通過讓這種細(xì)菌依賴于由天然形成的腸道細(xì)菌產(chǎn)生的胸苷分子，阻止其在體內(nèi)存活。科學(xué)家還小心翼翼地編輯了這種細(xì)菌的染色體，而非其質(zhì)粒。

但在將其飼喂給小鼠僅 72 小時后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，卵形擬桿菌將改造的基因傳遞給小鼠腸道中的其他細(xì)菌，并且獲得了使其在沒有胸苷的情況下生存的基因。這一經(jīng)歷導(dǎo)致 Carding 放棄了將該細(xì)菌發(fā)展成療法的努力。“如果未得到妥善控制，它可能是有害的。”