乳腺癌是常見腫瘤之一，統(tǒng)計(jì)顯示我國乳腺癌死亡率高達(dá) 4 /10 萬人。近年來隨著人們對(duì)癌癥機(jī)理的認(rèn)識(shí)不斷深入，以及制藥技術(shù)的發(fā)展，催生了多種新型抗乳腺癌藥物的誕生，再加上乳腺癌預(yù)后的優(yōu)化，該病死亡率呈逐漸下降趨勢(shì)。

目前，全球有超過 150 種正處于臨床研究階段乳腺癌治療藥物。下面，新康界將根據(jù)創(chuàng)新性、治療效果和商業(yè)價(jià)值綜合盤點(diǎn)篩選出其中最具前景的 10 大在研乳腺癌治療藥物。這 10 種藥物包括了小分子信號(hào)通路抑制劑、單抗、抗體偶聯(lián)藥物、治療性抗腫瘤疫苗等，同時(shí)也反映出目前抗腫瘤研發(fā)的熱點(diǎn)和未來發(fā)展方向。

10

Oraxol

Oraxol 是一種口服型紫杉醇。紫杉醇是從紅豆杉中提取的一種天然抗腫瘤藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用，獲批的適應(yīng)癥包括 HER2+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌、NSCLC。但是，現(xiàn)在市面上銷售的紫杉醇藥物均需靜脈注射給藥，給患者帶來不便。由于紫杉醇在被吸收前會(huì)通過 P - 糖蛋白（P-gp）泵被胃腸道細(xì)胞排出，所以單一的紫杉醇不能通過口服吸收。Oraxol 是美國制藥公司 Athenex 將紫杉醇與 HM30181A 組合開發(fā)口服型紫杉醇制劑，其中 HM30181A 是韓美制藥基于口服藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)篩選得到的特異性 p -gp 抑制劑。Oraxol 目前處在治療多種乳腺癌的 III 期臨床研究階段，值得指出的是，這款藥物已經(jīng)在國內(nèi)申報(bào)臨床：2017 年 7 月 6 日，重慶惠源 有限公司和 Athenex 聯(lián)合申報(bào)的紫杉醇膠囊臨床申請(qǐng)獲得 CDE 承辦受理，注冊(cè)分類為 2.2 類。

09

Keytruda

Keytruda 通用名為 Pembrolizumab，對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)的人來說，這個(gè)名字可以說是如雷貫耳，作為第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的 PD- 1 單抗，其累計(jì)被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥已經(jīng)達(dá)到了 9 個(gè)，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見的腫瘤。但在乳腺癌方面 Keytruda 還是個(gè)在研藥物，由于其靶點(diǎn)是 T 細(xì)胞上的 PD-1，并不直接靶向癌細(xì)胞，既然該藥在治療其他癌癥上表現(xiàn)這么好，理論上抗乳腺癌效果肯定也不錯(cuò)。實(shí)際上 MSD 正在進(jìn)行 Keytruda 單藥或者聯(lián)合其他藥物數(shù)項(xiàng)臨床研究，一項(xiàng) I 期臨床研究表明：Keytruda 對(duì) PD-L1 陽性、晚期三陰性乳腺癌患者有 18.5% 的總有效率，另外一項(xiàng) II 期臨床研究顯示 Keytruda 聯(lián)合衛(wèi)材 Halaven 治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的總緩解率為 33.3%，相信在不久的將來，乳腺癌患者也能用得上 Keytruda。

08

Margetuximab

Margetuximab 是一款 FC 片段優(yōu)化的靶向人表皮生長因子受體 2（HER2）的單克隆抗體藥物。該藥由 MacroGenics 開發(fā)，2018 年 1 月 FDA 授予 Margetuximab 用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期 HER2 陽性乳腺癌患者治療的快速通道認(rèn)定，這些患者此前曾接受抗 HER2 靶向治療。此次授予快速通道的依據(jù)主要來自對(duì) III 期臨床試驗(yàn) SOPHIA 的中期分析，這是一項(xiàng) Margetuximab 聯(lián)合化療與 Trastuzumab 聯(lián)合化療相對(duì)照的用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的 III 期研究。這次的中期分析沒有發(fā)現(xiàn)藥物安全問題，同時(shí)無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）數(shù)據(jù)支持 SOPHIA 繼續(xù)進(jìn)行，預(yù)計(jì)此藥 2019 年能夠上市。

07

Ipatasertib

Ipatasertib 是羅氏的一種小分子泛 Art 抑制劑，該藥可以抑制 3 種 Art。最初由 Array Biopharma 開發(fā)，2017 年 8 月發(fā)布的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、II 期 LOTUS 試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)比，Ipatasertib 可以顯著延長三陰性乳腺癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間。此研究進(jìn)行了一年半的時(shí)間，包括 124 名患者以 1:1 的比例隨機(jī)分入紫杉醇聯(lián)合 Ipatasertib 組（n=62）和紫杉醇聯(lián)合安慰劑組（n=62）。每 28 天給藥 1 次，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。此試驗(yàn)的結(jié)果首次證明 Art 抑制劑可以用于靶向治療乳腺癌。除此之外還有多項(xiàng)臨床項(xiàng)目研究 Ipatasertib 聯(lián)合 Atezolizumab 以及 Taxane 等藥物治療三陰性乳腺癌的效果。

06

Trastuzumab duocarmazine

Trastuzumab duocarmazine（SYD985） 是荷蘭制藥公司 Synthon 開發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物，其抗體部分是 Trastuzumab（曲妥單抗），即仿制于年銷售額超過 60 億美元的赫賽汀，是靶向于人表皮生長因子受體（HER2）的人源化單克隆抗體；而偶聯(lián)藥物部分是基于 Duocarmycin 類似物的 vc-seco-DUBA，這種藥物可以特異性識(shí)別結(jié)合 HER2 過表達(dá)的癌細(xì)胞，偶聯(lián)藥物與癌細(xì)胞 DNA 的小凹槽結(jié)合，從而導(dǎo)致 DNA 的不可逆烷基化，進(jìn)而破壞核酸的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。2017 年 11 月，Synthon 開始進(jìn)行了名為 TULIP 的關(guān)鍵性 III 期臨床，這是一項(xiàng)多中心、開標(biāo)、隨機(jī)研究，在 HER2 陽性不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中對(duì) SYD985 與傳統(tǒng)治療方法進(jìn)行療效及安全性的對(duì)比研究工作。該試驗(yàn)將在美國、加拿大、歐洲和新加坡的 100 個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行。2018 年 1 月，基于前期的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 授予 SYD985 快速通道認(rèn)定，用于 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 （MBC） 患者的治療，此藥預(yù)計(jì)將在 2020 年上市。

05

DS-8201

DS-8201 是日本制藥企業(yè)第一三共的主要在研抗體偶聯(lián)藥物，DS-8201 的抗體部分是第一三共專有的人源化 HER2 抗體，該藥通過一個(gè)四肽接頭與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑有效載荷連接。2017 年 8 月被 FDA 授予突破性治療方法，在今年 6 月初舉行的 2018 年美國臨床腫瘤學(xué)上公布了 I 期研究結(jié)果，此研究評(píng)估了 DS-8201 在晚期 / 不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的效果，這些患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥或不耐受。該研究劑量遞增階段的主要終點(diǎn)是 DS-8201 的安全性和耐受性，并確定最大耐受劑量。結(jié)果顯示：DS-8201 對(duì) 34 例 HER2 低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體緩解率（ORR）為 50.0%，疾病控制率為 85.3%；對(duì) 99 例接受過 T -DM1、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療的 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的亞組分析顯示，使用 DS-8201 的 ORR 為 54.5%，疾病控制率為 93.9%，這個(gè) I 期研究結(jié)果可以說是相當(dāng)令人驚艷，不過其治療價(jià)值還需要更多是臨床研究驗(yàn)證。

04

Taselisib

Taselisib 是羅氏的一種 PIK3CA 抑制劑，PIK3CA 是 PI3K 的一種亞型，包括激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體 2 陽性（HER2+）和三陰性的乳腺癌中都可以發(fā)現(xiàn) PIK3CA 突變，臨床前研究報(bào)告顯示，相對(duì)于其他 PI3K 抑制劑 Taselisib 治療乳腺癌的潛力更大；Ib 期研究初步顯示 Taselisib 聯(lián)合氟維司群對(duì) HR 陽性乳腺癌具有有效性，且耐受性良；最新的 III 期臨床試驗(yàn)表明，Taselisib 與常規(guī)的激素療法聯(lián)合，能夠有效延緩?fù)砥谌橄侔┻M(jìn)展，并減少 30% 的癌癥惡化風(fēng)險(xiǎn)，此項(xiàng) III 期臨床研究招募了 516 名罹患局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，這些患者均為 ER 陽性、HER2 陰性，且在初步的芳香酶抑制劑治療后，病情出現(xiàn)惡化或復(fù)發(fā)。研究表明，接受了聯(lián)合療法的患者，癌癥惡化風(fēng)險(xiǎn)降低了 30%。此外，Taselisib 的治療能額外延緩癌癥的惡化達(dá) 2 個(gè)月（治療組 7.4 個(gè)月，對(duì)照組 5.4 個(gè)月）。在緩解率上，治療組的數(shù)據(jù)為 28%，相較對(duì)照組的 11.9%。目前市場上還沒有治療乳腺癌的 PI3K 抑制劑上市，主要是由于 PI3K 在細(xì)胞的正常生理功能發(fā)揮重要作用，一般的抑制劑有很大的副作用，Taselisib 作為一種特異亞型的抑制劑或許能夠解開這道難題。

03

Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan 是由 Immunomedics 公司開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物，該藥抗體部分是人源化的抗 Trop-2（腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)傳導(dǎo)因子 2）單克隆抗體，藥物部分 SN-38 是聯(lián)哌喜樹堿有效代謝成份，每個(gè)抗體平均攜帶 6 分子的 SN-38，如果單獨(dú)服用 SN-38 將會(huì)產(chǎn)生很大的毒副作用，通過抗體將細(xì)胞特定的靶向表達(dá) Trop- 2 的癌細(xì)胞，理論上可以很好地解決這個(gè)問題。2017 年 12 月，在美國圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)上公布的 I 期 /II 期籃式試驗(yàn)（Basket trial）結(jié)果顯示，Sacituzumab govitecan 單藥可以有效治療重度治療后（3 線以上）復(fù)發(fā)或難治的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，這項(xiàng)歷時(shí)超過 4 年，入組患者為 110 名的研究顯示，Sacituzumab govitecan 治療的客觀緩解率為 34%，其中 3 名為完全緩解、34 名為部分緩解。臨床獲益率為 46%。中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為 7.6 個(gè)月、中位無進(jìn)展生存時(shí)間為 5.5 個(gè)月、中位總生存時(shí)間為 12.7 個(gè)月。以上結(jié)果表明 Sacituzumab govitecan 單藥可以有效治療重度治療后（3 線以上）復(fù)發(fā)或難治的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，此藥最快或許在 2018 年年內(nèi)獲批。

02

Talazoparib

Talazoparib 是一款可口服的多 ADP 核糖多聚酶（PARP）抑制劑，PARP 參與單鏈 DNA 的修復(fù)，具有 BRCA1/ 2 突變的細(xì)胞對(duì) PARP 抑制劑的毒性作用比較敏感。與已經(jīng)上市的 PARP 抑制劑 olaparib 相比，Talazoparib 理論上具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用個(gè)，因?yàn)樗�多了一個(gè)被稱為“誘捕 PARP”的作用，它可以把 PARP 分子困在 DNA 上，這樣就阻止了 DNA 的復(fù)制。此藥目前歸屬于輝瑞，它的“簡歷”頗為豐富：此藥最初由只有幾個(gè)人的 Lead Therapeutics 開發(fā)，2010 年被 BioMarin 以最高可達(dá) 9700 萬美元的價(jià)格收購，Lead Therapeutics 按照合同關(guān)門大吉了，BioMarin 經(jīng)過 5 年的時(shí)間把此藥從臨床前推進(jìn)到 III 期臨床階段，2015 年 8 月以最高可達(dá) 5.7 億美元轉(zhuǎn)讓給 Medivation 制藥公司，2016 年 8 月 Medivation 被輝瑞以 140 億美元收購后，此藥自然就歸屬于輝瑞了，這是典型的制藥行業(yè)“大魚吃小魚，小魚吃蝦米”的故事。

那么此藥的臨床效果到底如何呢？2017 年 12 月，輝瑞公布了 Talazoparib 治療種系 BRCA 1/ 2 突變陽性（gBRCA+）局部晚期和 / 或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 III 期 EMBRACA 研究的結(jié)果，顯示與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，Talazoparib 可顯著延長患者的中位無進(jìn)展生存期（8.6 個(gè)月 vs 5.6 個(gè)月），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 46%。此外，Talazoparib 治療組客觀緩解率是化療組的 2 倍以上（62.6% vs 27.2%）。安全性方面，Talazoparib 治療組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為 31.8%，化療組為 29.4%。Talazoparib 治療組因嚴(yán)重不良事件而中止治療的患者比例為 7.75%，化療組為 9.5%。綜合來看 Talazoparib 的臨床效果還是相當(dāng)令人滿意的，其上市和銷售的前景都比較樂觀。

01

NeuVax

Neu Vax 是一種治療性癌癥疫苗（癌癥疫苗詳解見： 《新藥觀察：癌癥疫苗解讀》），它是一種合成的多肽，組成部分包括 HER2/neu p366-379 原癌基因編碼的肽斷一個(gè)免疫連接子和合成自酵母菌的重組人 GM-CSF，其工作的原理是這樣的：NeuVax 結(jié)合到抗原呈遞細(xì)胞與表達(dá) HER2 的腫瘤細(xì)胞上的特異性 HLA 分子，激活 CD8 陽性的細(xì)胞毒 T 淋巴細(xì)胞從而攻擊表達(dá) HER2/neu 的殘留的癌細(xì)胞。此藥最初由 Galena Biopharma 開發(fā)，2017 年 8 月此公司被 Sellas 并購，NeuVax 也就歸后者所有，Sellas 今年 4 月發(fā)布了一項(xiàng)包含接近 200 名乳腺癌患者的 II 期臨床研究的中期成果，表明 NeuVax 聯(lián)合 Roche 的 Herceptin 用于治療低度到中度 HER2 表達(dá)的乳腺癌具有良好的治療效果，其中結(jié)塊陽性的乳腺癌五年復(fù)發(fā)率從 26% 降至 6%，同時(shí)也沒有重大的不良反應(yīng)。消息一經(jīng)發(fā)出 Sellas 的股價(jià)一日暴漲 150%，可見外界對(duì)此藥的樂觀程度。不過 FDA 要見到更多的積極的 III 期試驗(yàn)數(shù)據(jù)才能批準(zhǔn)它。此藥一旦獲批，在癌癥治療史上將會(huì)是里程碑的事件。

來源：新康界

作者：風(fēng)云