6 月 26 日，國際學(xué)術(shù)期刊《免疫》在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院（營養(yǎng)與健康院）常興研究組題為 Iron drives T helper cells pathogenicity by promoting RNA-binding protein PCBP1- mediated proinflammatory cytokine production 的最新研究成果，發(fā)現(xiàn)輔助性 T 細(xì)胞中鐵代謝通過調(diào)控促炎性細(xì)胞因子表達(dá)參與自身免疫疾病，并證明 RNA 結(jié)合蛋白 PCBP1 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控途徑為連接鐵代謝與細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控的橋梁。 自身免疫性疾病是人體的免疫系統(tǒng)錯誤地識別自身器官、組織和細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，繼而造成自身損傷的一類疾病。大多數(shù)自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制至今還不完全明確，缺乏完全治愈的有效治療手段。臨床研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫疾病發(fā)病的原位組織存在鐵離子的過量沉積，如多樣性硬化病人的腦組織和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)滑液等。但是，鐵離子沉積對疾病的發(fā)展和功能仍然不清楚。

博士后王志章等研究人員發(fā)現(xiàn)，多種方法改變 T 細(xì)胞中鐵離子含量，會選擇性調(diào)控促炎性細(xì)胞因子 GM-CSF 的表達(dá)，并在多樣性硬化小鼠模型 EAE 中影響疾病的發(fā)生。進(jìn)一步通過 shRNA 篩選，發(fā)現(xiàn)具有鐵離子伴侶功能的 RNA 結(jié)合蛋白 PCBP1 可能參與該過程。T 細(xì)胞中 PCBP1 缺陷與鐵離子缺陷類似，可以抑制 GM-CSF 的表達(dá)和 EAE 發(fā)生。更進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，PCBP1 直接結(jié)合 mRNA 3’UTR 中富含 UC 的序列，促進(jìn) GM-CSF 等 mRNA 的穩(wěn)定性和表達(dá)；而鐵離子保護(hù) PCBP1 蛋白不被 Caspase 剪切降解，提示 PCBP1 可以作為胞內(nèi)鐵離子的傳感器，調(diào)控免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的動態(tài)變化和致病性。

該研究鑒定出調(diào)控 GM-CSF 表達(dá)的新順式作用元件，及其相關(guān)的反式作用因子 PCBP1，揭示了 GM-CSF 新的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制；同時豐富了代謝環(huán)境通過 RNA 結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)的模型；闡釋了鐵代謝異常促進(jìn)自身免疫疾病的機(jī)制，為多發(fā)性硬化等自身免疫疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)和思路。

該工作得到中組部青年千人計(jì)劃、科技部、國家自然科學(xué)基金委和上海市科委的相關(guān)資助。