【新聞事件】：今天歐盟的 CHMP 委員會(huì)繼今年一月反對(duì) EGFR/HER2 抑制劑 neratinib 上市后，宣布將支持這個(gè)產(chǎn)品上市用于 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者的維持療法，最后投票將在下個(gè)月的下一次 CHMP 會(huì)議上進(jìn)行。這個(gè)決定令 neratinib 在歐洲市場(chǎng)起死回生，上市希望大增，也令今年今年幾乎被腰斬的 Puma 反彈 24%。

【藥源解析】：今年一月 CHMP 委員會(huì)反對(duì)這個(gè)產(chǎn)品的主要根據(jù)是 nera 在三期臨床 ExteNET 中未能顯示收益大于風(fēng)險(xiǎn)，最主要擔(dān)心是嚴(yán)重腹瀉。臨床試驗(yàn)中 95% 以上使用 nera 患者發(fā)生腹瀉、40% 發(fā)生至少一次 3 級(jí)腹瀉、17% 患者因此退出試驗(yàn)。但后來(lái)的數(shù)據(jù)顯示預(yù)防使用 loperamide 可以把腹瀉發(fā)生率從 40% 降低到 17%。另一個(gè)重要細(xì)節(jié)是雖然很多患者發(fā)生腹瀉、但嚴(yán)重腹瀉通常持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，平均為 2 - 3 天。而且腹瀉多發(fā)生在第一療程，后面發(fā)生率明顯下降。今天 CHMP 回心轉(zhuǎn)意，這些有關(guān)腹瀉的細(xì)節(jié)是主要誘因。

Nera 最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是羅氏的 HER2/HER3 二聚抑制劑 Perjeta。Perjeta 去年年底也被 FDA 批準(zhǔn)用于 HER2 陽(yáng)性患者術(shù)后維持療法，CHMP 今年推薦 Perjeta 批準(zhǔn)在歐洲的上市申請(qǐng)。雖然 Perjeta 安全性更好但絕對(duì)收益比 Nera 略低，去年 ASCO 公布的 Aphinity 詳細(xì)結(jié)果顯示赫賽汀 / 化療組合中加入 Perjeta 跟蹤三年進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)僅下降 19%。Perjeta 曾在轉(zhuǎn)移乳腺癌大比分擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法，創(chuàng)晚期癌癥延長(zhǎng)生存期記錄。所以 Perjeta 有望作為 HER2 陽(yáng)性乳腺癌全程用藥，雖然作為維持療法相對(duì)薄弱。最近 nera 與羅氏 ADC 藥物 Kadcyla 組合在晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌產(chǎn)生較高應(yīng)答率，為 nera 增加一定療效可信度。

Nera 去年七月已經(jīng)在美國(guó)上市，獲得專家組 12：4 支持。美國(guó)標(biāo)簽十分慷慨，既沒有 ER 陽(yáng)性限制，也沒有黑框警告。Nera 的大中華地區(qū)權(quán)益今年已被北�？党鞘召�(gòu)，鑒于 CDE 最近對(duì)創(chuàng)新藥物的友好態(tài)度，這個(gè)產(chǎn)品在中國(guó)上市應(yīng)該阻力不大。隨著 CDE 對(duì)創(chuàng)新藥物、尤其是抗癌藥物的審批提速和中國(guó)患者支付能力的提高，最新藥物進(jìn)入中國(guó)的速度也正在提升。本月中國(guó)上市了第一個(gè) PD- 1 抑制劑 Opdivo，就在今天基石藥業(yè)以 1200 萬(wàn)美元首付獲得了 Agios 的世界首個(gè)腫瘤代謝藥物 ivosidenib 的大中華地區(qū)權(quán)益。盡管還有很多患者難以承受首創(chuàng)藥物價(jià)格，但至少為市場(chǎng)提供了一個(gè)新選擇、令部分患者省去出國(guó)治病的麻煩。

HER2 是少見的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，所以制藥業(yè)開發(fā)了抗體、胞內(nèi)可逆 / 不可逆激酶抑制劑，后來(lái)又開發(fā)了 ADC 和 HER2/ 3 二聚抑制劑。但即使這樣的靶點(diǎn)找到可靠適應(yīng)癥也不是一帆風(fēng)順，首個(gè) HER2/EGFR 雙抑制劑、葛蘭素的 Tykerb 作為維持療法雖然投入巨大但仍以失敗告終。Nera 也是一波三折，雖然歷盡千辛萬(wàn)苦但現(xiàn)在基本塵埃落定、Puma 投資者回報(bào)還是相當(dāng)不錯(cuò)的。