CRISPR 基因編輯技術(shù)被譽為是本世紀(jì)至今最有潛力的生物技術(shù)突破之一，人們相信以它為代表的一系列基因編輯手段，有望為諸多人類的遺傳疾病提供創(chuàng)新治療方案。今日，《自然》子刊《Nature Biomedical Engineering》上在線發(fā)表的一篇文章，則進(jìn)一步讓我們看到了 CRISPR 系統(tǒng)的潛力。來自加州大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley）與德克薩斯大學(xué)（University of Texas）的研究人員使用這項技術(shù)，在患有自閉癥的小鼠中，取得了積極的治療成果。
自閉癥是一類復(fù)雜的疾病，迄今缺乏有效的治療手段。其中，一種叫做脆性 X 染色體綜合征的疾病是最為常見的單基因缺陷自閉癥之一，它會讓患者出現(xiàn)高度重復(fù)的行為。在疾病模型中，小鼠會不斷做出挖掘的動作，并階段性地跳躍。任何人都能通過這些行為，發(fā)現(xiàn)這些動物的異常。
“自閉癥目前缺乏治療手段，許多針對自閉癥蛋白質(zhì)的小分子新藥，都在臨床試驗中遭遇失利，”該研究的負(fù)責(zé)人之一 Hye Young Lee 教授說道：“我們首次對自閉癥的一個致病基因進(jìn)行了編輯，并顯示這能改善行為癥狀。”
在這項研究中，科學(xué)家們設(shè)計了一種全新的 CRISPR 系統(tǒng)——與常用的技術(shù)不同，他們使用了納米金顆粒，而非病毒載體來遞送 CRISPR 系統(tǒng)。這些納米金顆粒上覆蓋有一層 DNA，這些 DNA 就像是千手觀音的手臂一樣，把 Cas9 蛋白與 gRNA 牢牢抓住，并遞送到生物體內(nèi)。
▲該納米金顆粒的設(shè)計（圖片來源：UC Berkeley）
“如果你使用病毒來遞送 CRISPR DNA，你無法控制 Cas9 蛋白與 gRNA 的表達(dá)量，因此病毒載體可能有潛在的風(fēng)險，” Lee 教授評論道：“我認(rèn)為 CRISPR- 金顆粒方法非�？�，我們能控制遞送的量，從而有望減少 CRISPR 系統(tǒng)的脫靶效應(yīng)等副作用�！�
按設(shè)計，這些納米顆粒能進(jìn)入大腦的紋狀體（striatum）區(qū)域，這個區(qū)域介導(dǎo)了行為的形成。而在大腦中，這套 CRISPR 系統(tǒng)能進(jìn)一步針對谷氨酸受體 5（mGluR5）。它參與了神經(jīng)元之間的交流，并且在脆性 X 染色體綜合征的患者體內(nèi)受到了錯誤的調(diào)節(jié)。科學(xué)家們相信，通過“關(guān)閉”mGluR5 基因，我們有望減少神經(jīng)細(xì)胞間過度的信號交流，從而緩解動物的重復(fù)性行為。
▲納米金顆粒能進(jìn)入大腦，編輯致病基因（圖片來源：University of Texas Health Science Center at San Antonio）
令人欣喜的是，這項簡單的設(shè)計，取得了良好的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，大約一半 mGluR5 基因得到了編輯，受體蛋白量也將近減半。后續(xù)的統(tǒng)計則表明，自閉癥小鼠的重復(fù)性挖掘動作減少了 30%，周期性跳躍動作減少了 70%！
“這項研究的精彩之處在于我們表明通過將 CRISPR- 金顆粒注射到大腦里，就能敲除導(dǎo)致疾病的基因，并看到顯著的行為改變，”該研究的另一名負(fù)責(zé)人 Niren Murthy 教授說道：“這是首次使用非病毒遞送方式取得的成果”
“在這項研究前，我們無法確定 mGluR5 受體是否特異性參與到重復(fù)性行為中。我們的研究做出了重要的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)�！� Lee 教授補充道。
研究人員們對他們的成果感到振奮�；谶@些 CRISPR- 金顆粒的生產(chǎn)可得到重復(fù)，它有望得到廣泛應(yīng)用，并治療一系列遺傳疾病。在摘要中，研究人員也樂觀地估計，CRISPR- 金顆粒有望加速針對大腦的靶向療法開發(fā)。
參考資料：
[1] Nanoparticle delivery of CRISPR into the brain rescues a mouse model of fragile X syndrome from exaggerated repetitive behaviours
[2] CRISPR editing reduces repetitive behavior in mice with a form of autism
本文轉(zhuǎn)載自：學(xué)術(shù)經(jīng)緯