2018 年 6 月 20 日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉云才課題組在《Nature Immunology》期刊發(fā)表論文，揭示了蛋白質(zhì)泛素化通過改變 T 細(xì)胞受體信號強(qiáng)度和 T 細(xì)胞分化方向來調(diào)控過敏性疾病發(fā)病的新機(jī)制。

隨著衛(wèi)生條件的提高，人類受到病原感染的概率不斷降低，然而伴隨的是過敏性疾病發(fā)病率的持續(xù)升高。上世紀(jì) 80 年代末，有學(xué)者提出“衛(wèi)生假說”（hygiene hypothesis），指出感染頻率的降低將會提高過敏性疾病的發(fā)病概率。這一假說的免疫學(xué)基礎(chǔ)被認(rèn)為是一型和二型輔助 T 細(xì)胞（TH1/TH2）的分化失衡。當(dāng)病原刺激缺乏時，T 細(xì)胞會更多地分化為 TH2 亞型，并通過分泌二型細(xì)胞因子，促進(jìn) IgE 生成等引起過敏性疾病。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn) T 細(xì)胞受體（TCR）的信號強(qiáng)度是決定 T 細(xì)胞分化方向的關(guān)鍵因素，然而其具體機(jī)制尚不清楚。

在本文中，研究者發(fā)現(xiàn)在 T 細(xì)胞中敲除泛素連接酶基因 Itch 和 WWP2 的小鼠會分化出更多的 TH2 細(xì)胞，并自發(fā)產(chǎn)生自身免疫性疾病和肺部炎癥。進(jìn)一步的研究表明，Itch 和 WWP2 在功能上協(xié)同調(diào)節(jié) TCR 信號的強(qiáng)度，這二者形成復(fù)合體并通過催化去磷酸化蛋白酶 SHP1 的泛素化并減弱其對酪氨酸激酶 Lck 的結(jié)合從而調(diào)節(jié) TCR 近端信號，并最終影響 T 細(xì)胞的分化方向。這一研究闡釋了蛋白質(zhì)泛素化在 TCR 信號強(qiáng)度和 T 細(xì)胞分化方向的調(diào)節(jié)作用，加深了我們對于“衛(wèi)生假說”和 TCR 信號強(qiáng)度決定 T 細(xì)胞分化方向的理解，并對過敏性疾病和自身免疫病的治療提供了新的思路和靶點。

劉云才課題組一直致力于研究蛋白質(zhì)泛素化作用于免疫調(diào)節(jié)的機(jī)理及免疫疾病的發(fā)生機(jī)制，發(fā)表了多篇原創(chuàng)性高水平研究論文。課題組先前發(fā)現(xiàn) Itch 在 TH2 細(xì)胞的分化過程中具有重要調(diào)節(jié)作用（Nature Immunology, 2002），此外 Itch 和另一 E3 連接酶 Cbl- b 共同作用于 TCR 信號調(diào)節(jié)（Immunity, 2010）。本次研究在前期研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步深化了蛋白泛素化在 T 細(xì)胞免疫反應(yīng)中的作用。

本項由課題組博士后研究員 Daisuke Aki 主導(dǎo)完成的論文題為《The E3 ligases Itch and WWP2 cooperate to limit TH2 differentiation by enhancing signaling through the TCR》。該研究得到國家自然科學(xué)基金委，科技部和清華 - 北大生命科學(xué)聯(lián)合中心等資助。