2018 年 6 月 21 日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨課題組在國際知名期刊《Journal of Experimental Medicine》在線發(fā)表題為“Trim33 mediates the pro-inflammatory function of Th17 cells”的研究論文。該論文揭示了 TGF-β通過 Trim33 調(diào)控 Th17 細(xì)胞的分化發(fā)育和促炎功能，并闡明了其作用機(jī)制，從而為 Th17 細(xì)胞相關(guān)的免疫疾病治療提供了新思路。

TGF-β分別通過 Trim33 和 Smad4 調(diào)控 T 細(xì)胞的促炎和抗炎功能

Th17 細(xì)胞是一種與多種自身性免疫疾病的發(fā)生密切相關(guān)的促炎性細(xì)胞。董晨課題組自 2005 年發(fā)現(xiàn)并鑒定 Th17 細(xì)胞之后，在該領(lǐng)域持續(xù)發(fā)表了一系列工作。TGF-β和 IL- 6 共同誘導(dǎo)了 Th17 細(xì)胞的發(fā)育, 但是 TGF-β卻調(diào)控抗炎的表達(dá) Foxp3 的調(diào)節(jié)性 T (Treg) 細(xì)胞的分化。經(jīng)典的 TGF-β通路由 Smad 家族蛋白介導(dǎo)，然而在 Th17 細(xì)胞發(fā)育中 TGF-β的調(diào)控機(jī)理則并不是很清楚。董晨實(shí)驗(yàn)室過去和馮新華實(shí)驗(yàn)室合作, 發(fā)現(xiàn) Smad2/3/ 4 共同介導(dǎo) Foxp3 的表達(dá), 而只有 Smad2 調(diào)控 Th17 分化。Trim33 是轉(zhuǎn)錄因子中介子家族（Transcription intermediary factor 1）的一員，近年的研究發(fā)現(xiàn)它參與調(diào)控 TGF-β信號通路，但對它在免疫系統(tǒng)中的功能則尚缺乏了解。此外，Th17 細(xì)胞根據(jù)功能的不同被分為致病性和非致病性 Th17 細(xì)胞兩種狀態(tài)，而 IL-10 的分泌與否是二者的重要區(qū)分標(biāo)志。

董晨課題組發(fā)現(xiàn) Trim33 缺失的 T 細(xì)胞向 Th17 細(xì)胞分化的能力受損，促炎的 IL-17 表達(dá)降低，而抗炎的 IL-10 分泌升高，說明 Trim33 調(diào)控了 Th17 細(xì)胞的促炎功能。在體內(nèi)，Trim33fl/flCD4cre 小鼠的自身性免疫疾病 EAE 減輕，中樞系統(tǒng)浸潤的 Th17 細(xì)胞減少。盡管 Th17 和 iTreg 細(xì)胞的分化發(fā)育都需要 TGF-β的誘導(dǎo)，然而 Trim33 的敲除卻不影響 iTreg 細(xì)胞的分化。與之相對的是，TGF-β通路的 co-Smad 蛋白 Smad4 則調(diào)控 iTreg 的分化，不影響 Th17 細(xì)胞的分化和 IL-17 的分泌。此外，Smad4 缺失的 Th17 細(xì)胞 IL-10 下降，說明在 T 細(xì)胞分化過程中，TGF-β分別通過 Trim33 和 Smad4 發(fā)揮著促炎和抗炎兩種相反的作用。

通過進(jìn)一步在基因組水平上的研究，董晨課題組還發(fā)現(xiàn) Trim33 能夠直接結(jié)合 Il17、Il10 的調(diào)控區(qū)域，影響其位點(diǎn)的組蛋白修飾，并且它在靶基因上的結(jié)合依賴于 Smad2。Trim33 還能作為泛素化的 E3 連接酶，降解 Smad4 蛋白，進(jìn)一步抑制 Il10 的表達(dá)，促進(jìn) Th17 細(xì)胞的致病性功能。另一方面，Trim33 能分別和 Smad2、RORγt 結(jié)合形成復(fù)合物，共同調(diào)控下游基因的表達(dá)。因此，Trim33 通過不同的機(jī)制多方位調(diào)控了 Il17、Il10 的表達(dá)和 Th17 的促炎功能。

生命中心 PI 董晨為該研究的通訊作者，董晨課題組前博士后、 現(xiàn)就任日本九州大學(xué)助理教授的 Shinya Takara 是該文的第一作者，清華大學(xué)研究生江雨是第二作者, 其他合作者包括來自美國 MD Anderson 癌癥中心、西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所等的研究人員。該研究進(jìn)行過程中曾受到國家自然科學(xué)基金、科技部項(xiàng)目、北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和美國國家衛(wèi)生研究院的共同資助。