今日，百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb，BMS）宣布，美國(guó) FDA 已經(jīng)接受 Opdivo（nivolumab）和低劑量 Yervoy（ipilimumab）的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)（sBLA） ，一線治療腫瘤突變負(fù)荷（TMB）≥10 個(gè)突變 / 兆堿基（mut/Mb）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。FDA 的目標(biāo)行動(dòng)日期為 2019 年 2 月 20 日。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的報(bào)告，肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，每年導(dǎo)致近 170 萬(wàn)人死亡。據(jù)估計(jì)，今年美國(guó)將有超過(guò) 23.4 萬(wàn)例肺癌新診斷病例，并且這種疾病將導(dǎo)致超過(guò) 15.4 萬(wàn)人死亡，幾乎占所有癌癥死亡的四分之一。NSCLC 是最常見(jiàn)的肺癌類型之一，約占 85%。在所有肺癌中，約 25% 至 30% 是鱗狀細(xì)胞癌，而非鱗狀 NSCLC 約占 50% 至 65%。肺癌的生存率取決于診斷時(shí)癌癥的分期和類型。對(duì)于診斷為轉(zhuǎn)移性肺癌的患者，5 年生存率低于 5%。
隨著時(shí)間的推移，癌細(xì)胞會(huì)在正常細(xì)胞中積累不可見(jiàn)的突變。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是反映腫瘤細(xì)胞攜帶的突變總數(shù)的定量生物標(biāo)志物。具有高 TMB 的腫瘤細(xì)胞具有更高水平的新抗原，這被認(rèn)為有助于免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤，并激發(fā)抗癌 T 細(xì)胞的增加和抗腫瘤應(yīng)答。TMB 可能可以幫助預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)。
Opdivo 是世界上首個(gè)獲得批準(zhǔn)的 PD- 1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，該藥物目前已在包括美國(guó)、歐盟和日本等 60 多個(gè)國(guó)家與地區(qū)獲得批準(zhǔn)。Opdivo 和 Yervoy 聯(lián)合用藥方案成為首個(gè)獲得批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的聯(lián)合免疫療法，該聯(lián)合療法目前已獲得包括美國(guó)和歐盟在內(nèi)的 50 多個(gè)國(guó)家的批準(zhǔn)。
此次 sBLA 的申請(qǐng)?zhí)峤皇腔?CheckMate -227 研究第 1 部分的結(jié)果，這項(xiàng)全球 3 期臨床研究評(píng)估 I -O/I- O 方案與化療方案相比，在 TMB≥10 mut/Mb 的 NSCLC 患者一線治療中的療效，跨越鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學(xué)以及 PD-L1 表達(dá)譜。這些數(shù)據(jù)在今年舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上得到公布，并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。
CheckMate -227 是一項(xiàng)正在進(jìn)行的多部分、開(kāi)放標(biāo)簽、全球 3 期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估 Opdivo 方案與鉑雙聯(lián)化療相比，一線治療鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學(xué)的晚期 NSCLC 患者的療效。第 1 部分有兩個(gè)共同主要終點(diǎn)：腫瘤表達(dá) PD-L1 的患者的總生存期（OS）和腫瘤跨越 PD-L1 譜的 TMB≥10mut/Mb 的患者的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。TMB 狀態(tài)由經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的測(cè)定 FoundationOne CDx 評(píng)估。Opdivo 和 Yervoy 在本研究中的劑量為：每?jī)芍苁褂?Opdivo 3 mg/kg，每六周使用低劑量 Yervoy 1 mg/kg）。
結(jié)果顯示，Opdivo 加低劑量 Yervoy 聯(lián)合療法表現(xiàn)出相比化療更優(yōu)秀的 PFS 主要終點(diǎn)，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 42%（HR 0.58; 97.5%CI: 0.41-0.81; p=0.0002）。該 PFS 益處在鱗狀和非鱗狀腫瘤組織學(xué)中均能觀察到，且無(wú)論 PD-L1 的表達(dá)水平如何。此外，基于早期描述性分析，在高 TMB 患者中，該聯(lián)合療法也顯示出相比化療更優(yōu)秀的 OS 結(jié)果（HR 0.79; 95%CI:0.56-1.10）。
▲B(niǎo)MS 處于中后期階段或已上市的抗腫瘤藥物（圖片來(lái)源：BMS 官方網(wǎng)站）
BMS 胸部癌癥研發(fā)負(fù)責(zé)人 Sabine Maier 博士評(píng)價(jià)說(shuō)：“肺癌是一種復(fù)雜的疾病，我們相信需要多種治療方法，包括生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的治療方法來(lái)幫助個(gè)體患者。我們期待在整個(gè)審查過(guò)程中與 FDA 合作，為患者提供這種重要的治療選擇�！�
參考資料：
[1] U.S. Food and Drug Administration (FDA) Accepts Application for Opdivo Plus Low-Dose Yervoy for Treatment of First-Line Non-Small Cell Lung Cancer in Patients with Tumor Mutational Burden ≥10 mut/Mb
[2] 藥明康德 - AACR | BMS 聯(lián)合免疫療法降低肺癌進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 42%
本文轉(zhuǎn)載自：藥明康德