許多癌癥與細(xì)胞自我修復(fù)機(jī)制出現(xiàn)故障有關(guān)。名為 BRCA（BReast CAncer susceptibility gene）的蛋白質(zhì)在細(xì)胞修復(fù) DNA 損傷的過程中起關(guān)鍵作用，它突變時(shí)會(huì)促進(jìn)癌癥發(fā)展。如果在癌細(xì)胞中禁用 BRCA 修復(fù)系統(tǒng)，它們有可能轉(zhuǎn)向備用修復(fù)機(jī)制，借此逃避靶向藥物治療。

近來，美國費(fèi)城天普大學(xué)（Temple University）路易斯卡茨醫(yī)學(xué)院（LKSOM）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，同時(shí)使用兩種靶向療法，雙管齊下進(jìn)行治療，可以消除癌細(xì)胞至少兩種備用修復(fù)機(jī)制。這種治療策略有效地減少了癌細(xì)胞可用的修復(fù)途徑，有助于消滅癌細(xì)胞。描述這種雙合成致死性（dual synthetic lethality）的論文發(fā)表在近日的《細(xì)胞》子刊《Cell Reports》上。

BRCA 基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)參與 DNA 修復(fù)。當(dāng)其發(fā)生突變，變成缺陷型時(shí)，DNA 修復(fù)就可能無法正常進(jìn)行，導(dǎo)致某些類型癌癥（如乳腺癌和卵巢癌）的發(fā)生。BRCA 突變可以是遺傳性（生殖細(xì)胞）或自發(fā)性（體細(xì)胞）。BRCA 基因突變約占遺傳性乳腺癌的 25% 至 30%，和所有乳腺癌 5% 至 10%。據(jù)估計(jì)，約 72% 的具有遺傳性 BRCA1 突變的人，和約 69% 的具有 BRCA2 突變的人，會(huì)在 80 歲前患上乳腺癌。而在每年約 2.2 萬多名被診斷為卵巢癌的女性中，大約 15% 至 20% 的患者攜帶 BRCA 基因突變。

BRCA 蛋白主要修復(fù) DNA 單鏈損傷，并且起維持細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性的重要作用。具有 BRCA 缺陷突變的癌細(xì)胞通常是依賴于聚 ADP- 核糖聚合酶 1（PARP1）蛋白介導(dǎo)的 DNA 修復(fù)。PARP 是細(xì)胞中另一種重要的 DNA 修復(fù)蛋白，主要修復(fù) DNA 雙鏈損傷。BRCA 突變型癌細(xì)胞由于 BRCA 失活，DNA 修復(fù)非常依賴于 PARP，倘若 PARP 活性進(jìn)一步受到抑制，這些細(xì)胞分裂時(shí)就會(huì)產(chǎn)生大量無法修復(fù)的 DNA 損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。臨床上，PARP1 抑制劑可顯著提高患有遺傳性 BRCA 突變的癌癥患者的無進(jìn)展存活期。

▲用 PARP 和 RAD52 抑制劑組合療法在 BRCA 缺陷型腫瘤中發(fā)揮雙重合成致死效應(yīng)（圖片來源：Cell Report）

然而，隨著時(shí)間的推移，PARP1 抑制劑的有效性會(huì)下降，患者最終出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。據(jù)本論文資深研究員， 微生物及免疫學(xué)教授 Tomasz Skorski 博士介紹，癌細(xì)胞有多種保護(hù)自己免于死亡的方式，PARP1 抑制劑會(huì)失效，是因?yàn)橹话邢蛞环N DNA 修復(fù)途徑是不夠的�！澳[瘤細(xì)胞最終通過激活 BRCA 介導(dǎo)的另一個(gè)備份修復(fù)途徑來逃避 PARP1 抑制，” Skorski 博士說：“我們以前的研究表明，RAD52 修復(fù)途徑是一條潛在的逃避路線，所以我們同時(shí)抑制 PARP1 和 RAD52，來看是否能引發(fā)對(duì)癌細(xì)胞更有效的殺傷力�！�

Skorski 博士的團(tuán)隊(duì)首先在具有 BRCA 缺陷型的實(shí)體瘤和白血病細(xì)胞系中進(jìn)行了一系列體外實(shí)驗(yàn)。他們使用一種在研 RAD52 抑制劑，證明了 RAD52 抑制劑能增強(qiáng) PARP 抑制劑 olaparib 的抑癌作用。Olaparib 是美國 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè) PARP 抑制劑，用于治療部分卵巢癌和乳腺癌等多種癌癥，它也是首個(gè)有潛力利用 DNA 損傷應(yīng)答（DDR）通路缺陷（如 BRCA 突變），來優(yōu)先殺死癌細(xì)胞的靶向療法。這項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，對(duì)于所有腫瘤類型，RAD52 抑制劑加 olaparib 的雙重抑制療法徹底清除了 BRCA 缺陷型腫瘤細(xì)胞！

然后，研究者在小鼠中針對(duì) BRCA 缺陷型腫瘤測(cè)試了雙重抑制療法的效果。小鼠試驗(yàn)的結(jié)果與體外細(xì)胞系試驗(yàn)的結(jié)果類似。研究者發(fā)現(xiàn)，雙重抑制療法在體內(nèi)對(duì)腫瘤具有強(qiáng)烈的作用，并顯示出比任何單一療法更高的活性。

重要的是，體外和體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果都表明，具有正常 BRCA 活性的健康細(xì)胞并不受雙重抑制的影響！“正常細(xì)胞繼續(xù)使用 BRCA 介導(dǎo)的修復(fù)途徑作為主要 DNA 修復(fù)途徑，并不會(huì)特別依賴 PARP1 或 RAD52，” 該論文第一作者，博士生 Katherine Sullivan-Reed 解釋說。不對(duì)正常細(xì)胞造成太大傷害的療法，有助于降低患者使用靶向治療時(shí)可能出現(xiàn)的副作用嚴(yán)重程度。

這項(xiàng)新研究顯示，對(duì)腫瘤患者進(jìn)行 BRCA 缺陷型基因測(cè)序篩選，并為其開發(fā)一種能抑制 RAD52 的藥物來與 PARP 抑制劑同時(shí)使用，有望成為一種行之有效的治療策略。Skorski 博士的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃繼續(xù)研究其他 DNA 修復(fù)途徑，希望通過調(diào)控這些途徑對(duì) BRCA 缺陷型腫瘤細(xì)胞造成重大后果，但正常細(xì)胞卻不會(huì)受到太大影響。 “我們的主要目標(biāo)之一是找到能殺死癌細(xì)胞的額外目標(biāo)，而不增加對(duì)正常細(xì)胞的毒性�！� Skorski 博士補(bǔ)充說。

我們祝賀 Skorski 博士的團(tuán)隊(duì)，希望這一發(fā)現(xiàn)能帶來有效的新藥，通過靶向細(xì)胞修復(fù)途徑來幫助患者殺死癌細(xì)胞。

參考資料

[1] Temple scientists eradicate cancer cells through dual targeting of DNA repair mechanisms

本文轉(zhuǎn)載自：藥明康德