【新聞事件】：今天 CAR- T 先驅(qū) Carl June 小組在《自然》雜志報道一例 CLL 患者的神奇運氣。這位患者 78 歲時需要 CAR- T 療法，第一次輸入自體 CD19 CAR- T 除了發(fā)生嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）外沒什么其它后果。因為療效不好可能是因為被迫使用了 IL6 抗體，所以兩個月后又把剩下的 CAR- T 細(xì)胞輸入給該患者。這次他可是中了彩票了。雖然兩個月還沒啥反應(yīng)，但兩個月后突然開始產(chǎn)生療效、并伴隨 CRS，但這次 CRS 沒用 IL6 抗體就自動緩解了。約三個月后腫瘤完全消失，現(xiàn)在已經(jīng)過了 4 年多老人依然完全應(yīng)答，掐指一算已經(jīng) 82 歲。June 教授仔細(xì)分析了這個神奇病例，發(fā)現(xiàn)原來這位患者的抑癌基因 TET2 有一個拷貝發(fā)生變異、而另一個鬼使神差地被插入的 CD19 受體基因干擾，所以他的 TET2 蛋白被徹底阻斷了。最后證明起效的 CAR- T 幾乎完全來自這個 TET2 缺失克隆。

【藥源解析】：CAR- T 療法在部分血液腫瘤患者產(chǎn)生難以置信的療效，但也有很多患者無應(yīng)答、應(yīng)答患者也會復(fù)發(fā)，這里的奧妙現(xiàn)在還不十分清楚。第一次輸入患者糟了一通罪、但腫瘤卻沒怎么受損說明 CAR- T 里面有很多克隆也是成事不足敗事有余，當(dāng)然也可能 IL6 抗體令這些克隆沒有足夠時間擴增。這個 TET2 缺失克隆在輸入前非常少，即使在體內(nèi)擴增一個月還沒有檢測到。但到 CAR- T 達(dá)到峰值時這個克隆占 CAR- T 的 94%，說明 TET2 缺失保護了 CAR- T 的生存和發(fā)展。不僅如此，TET2 缺失克隆 CAR- T 還產(chǎn)生更多最終殺死腫瘤細(xì)胞的穿孔素和顆粒酶。這已經(jīng)夠神奇的了，然而沒有患者父母給他一個拷貝 TET2 變異基因，僅靠 CD19 受體基因的隨機插入兩個拷貝都被破壞的幾率幾乎不存在。人要是命不該絕腫瘤也沒轍，當(dāng)然也可能他變異的那個 TET2 拷貝令他更容易得腫瘤，不過這就無從考證了。

TET2 何許人也？和前天提到那個干擾 CRISPR 基因編輯、好心幫倒忙的 p53 類似，TET2 也是一個抑癌基因。這個基因表達(dá)一個表觀遺傳蛋白（DNA 甲基氧化酶），催化 DNA 去甲基化的第一步反應(yīng)。DNA 去甲基化后很多基因表達(dá)增加，作者發(fā)現(xiàn)如果 TET2 被抑制控制細(xì)胞分裂的基因表達(dá)增加。更重要的是控制 T 細(xì)胞增生和疲勞的基因如 CD28、ICOS、NOTCH2 表達(dá)增加，雖然細(xì)胞因子如 IFN 表達(dá)有所下降。這導(dǎo)致 TET2 缺失 CAR- T 產(chǎn)生更多中央免疫記憶細(xì)胞，疲勞進程減慢。這個克隆體內(nèi)繁殖持續(xù)性高，在那位患者的外周血中翻倍 29 次。作為一個抑癌基因 TET2 變異是一個致癌風(fēng)險，但這個 TET2 變異 CAR- T 克隆并沒有增生失控、發(fā)生癌變，四年后這個克隆豐度下降到 14%。

盡管這只是一個病例，但輔助證據(jù)鏈條非常完整，所以可能為將來 CAR- T 改造提供一個方向。人們常說腫瘤起源于一個變質(zhì)體細(xì)胞，但現(xiàn)在看至少對于某些癌癥來說腫瘤也可以終止于一個變異 T 細(xì)胞。如果 TET2 缺失 CAR- T 確實具有普遍性，那么未來 CAR- T 療法可能不需要輸入數(shù)百萬細(xì)胞，而只需少量存活期超長的細(xì)胞。這一是令成本下降、生產(chǎn)時間縮短，二也能把那些只制造 CRS 卻對腫瘤不作為的克隆排除在外。高純度、低劑量可能會擴大治療窗口。

血液腫瘤的藥物治療開始于戰(zhàn)爭毒氣芥子氣，到現(xiàn)在高度精準(zhǔn)、高度有效的 CAR- T 雖然歷盡艱辛但成就輝煌。第一代 CAR- T 雖然療效顯著但仍存在安全性問題，但這些技術(shù)障礙正在逐步解決，今天 Cellectis 剛發(fā)表了三功能的所謂 CubiCar、可用利妥昔單抗熄火。解決無法提供 T 細(xì)胞患者治療問題的異體 CAR-T、更需要療法的實體瘤 CAR- T 這些更復(fù)雜難題也在逐步解決中。今天這個患者運氣簡直難以量化，一個拷貝變異、另一個拷貝隨機被毀、而你自己落到 Carl June 手里。老先生在這個臨床試驗中被稱作 10 號患者，而世界杯明天即將開幕，這些難道都是巧合？