【新聞事件】：今天禮來和阿斯列康宣布將終止其 BACE 抑制劑 lanabecestat 在輕度阿爾茨海默病患者的 AMARANTH 試驗(yàn)和中度患者的 DAYBREAK-ALZ 試驗(yàn)，因?yàn)楸O(jiān)管委員會中期分析顯示這兩個(gè)試驗(yàn)成功可能很小。但禮來研發(fā)總監(jiān)說不會放棄 AD 藥物研發(fā)，禮來會繼續(xù)全力以赴。

【藥源解析】：BACE 催化粉狀蛋白前體的降解生成粉轉(zhuǎn)蛋白，而粉狀蛋白被認(rèn)為是 AD 的發(fā)生機(jī)理之一。盡管禮來已經(jīng)失敗一個(gè) gama 分泌酶抑制劑、自己的 BACEi 因副作用終止，但仍然在 2014 年從 AZN 低價(jià)收購了這個(gè)產(chǎn)品（5000 萬首付）。后來 abeta 領(lǐng)域連遭不幸，禮來自己的粉狀蛋白抗體 Solanezumab 失敗三個(gè)三期臨床，默沙東的 BACEi 三期失敗，強(qiáng)生的同類藥物因副作用終止開發(fā)。前幾天百鍵的 BACEi 在二期臨床降低 abeta、但未能改善患者認(rèn)知，現(xiàn)在還有包括諾華在內(nèi)的幾個(gè) BACEi 仍在研發(fā)中。百鍵和羅氏也有 abeta 抗體在三期臨床試驗(yàn)中。

Abeta 可能是新藥發(fā)現(xiàn)史上最大的一個(gè)坑。盡管有基因?qū)W研究顯示如果基因變異導(dǎo)致 abeta 合成減少會對 AD 有一定保護(hù)，但具體是如何保護(hù)的現(xiàn)在了解很少。由于 AD 是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求之一，所以制藥界即使掘地三尺也要從這條通路找到一個(gè)藥物。遺憾的是在哪個(gè)節(jié)點(diǎn)介入、在哪類病人、什么時(shí)間開始治療并無可靠科學(xué)依據(jù)，制藥界采用了最壯烈的發(fā)現(xiàn)模式、即到三期臨床去檢驗(yàn)項(xiàng)目假說。這種試驗(yàn)動輒數(shù)千病人、持續(xù)兩年左右時(shí)間，偶爾做一次還行，但每改動一個(gè)參數(shù)就做一個(gè)成本誰也承受不了。一個(gè)項(xiàng)目的生物學(xué)可靠性很重要，但研發(fā)路徑的相對完整也同樣重要。如果路徑上空白太多即使目的地確實(shí)有金礦，但你找到金礦時(shí)已經(jīng)一身傷痛、挖到金子也得不償失。另一個(gè)類似領(lǐng)域是 PD- 1 抗體增敏劑的開發(fā)，現(xiàn)在也是象西天真經(jīng)一樣誘惑很大、但路途艱險(xiǎn)。

有很多 abeta 蓄積嚴(yán)重的人并無 AD 癥狀，說明 AD 不完全是由 abeta 蓄積引起，所以即使找到合適人群清除 abeta 也可能只在部分患者有效�，F(xiàn)在圍繞 abeta 已經(jīng)失敗了多個(gè)機(jī)理、多個(gè)藥物、多個(gè)三期臨床，如果 abeta 確實(shí)是 AD 發(fā)生的主要因素，那么這么多不同機(jī)理藥物怎么也應(yīng)該有個(gè)別成功例子�，F(xiàn)在一無所獲說明即使找到一個(gè)有效藥物也不太可能療效很好。雖然你永遠(yuǎn)不可能證明一個(gè)機(jī)理肯定無效，但是新藥開發(fā)并不是要證明科學(xué)假說，而是要找到病人能用的藥物�，F(xiàn)在看 abeta 藥物即不會廣譜、也不會高度有效，這個(gè)坑到底有多深也難以預(yù)測，制藥界應(yīng)該適可而止了。>

當(dāng)然禮來和 AZN 開始三期臨床時(shí)局勢沒有現(xiàn)在這么清楚，但現(xiàn)在還有人繼續(xù)開發(fā) abeta 藥物就有點(diǎn)缺乏理智了。這好比你要在北京搜捕一個(gè)犯罪分子，你盯著嫌犯住過的胡同一搜就是十幾年。即使這是嫌犯最可能藏身的地方，但你已經(jīng)查過大半條街，連個(gè)見過嫌犯的人都沒遇到。你真需要繼續(xù)浪費(fèi)時(shí)間和其它資源把每個(gè)角落都翻一遍？北京那么大你就不能找找別的胡同嗎？從已知數(shù)據(jù)看 abeta 確實(shí)可能性最大，但如果考慮到新藥開發(fā)未知遠(yuǎn)大于已知，abeta 的優(yōu)勢未必值得如此一邊倒的投入。象 AD 這樣臨床前模型不可靠、早期臨床缺少可靠療效代替終點(diǎn)的高難領(lǐng)域藥物開發(fā)，機(jī)理多樣化是一個(gè)最可靠策略。