圖示：艾滋病研究人員樂(lè)觀地認(rèn)為，他們離艾滋病疫苗越來(lái)越近了。

自發(fā)現(xiàn)艾滋病毒三十五年來(lái)，，研究人員一直在努力開(kāi)發(fā)艾滋病疫苗。而有人認(rèn)為，現(xiàn)有的研究范式使得疫苗研究的方向錯(cuò)了。相比之下，經(jīng)典疫苗學(xué)反而更有可能擊敗艾滋病毒。

據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，20 世紀(jì) 80 年代末期，伯特? 多爾曼 (Burt Dorman) 準(zhǔn)備退出疫苗接種領(lǐng)域。作為一名生物物理化學(xué)家，他花了數(shù)年時(shí)間成功經(jīng)營(yíng)一家制造動(dòng)物疫苗的公司。這家公司開(kāi)發(fā)出十幾種針對(duì)貓科動(dòng)物白血病和水皰性口炎等疾病的疫苗。隨后多爾曼在一個(gè)新領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng)了一家致力于疾病診斷的新公司，致力于疾病診斷。

然后艾滋病流行襲來(lái)。 1981 年《發(fā)病率和死亡率周報(bào)》發(fā)表了一篇文章，首次暗示一種新的疾病正在大肆奪去人們的生命。隨之而來(lái)的是幾年甚至幾十年對(duì)同性戀無(wú)知的恐懼以及隨之而來(lái)的各種悲劇。盡管如此，到 1987 年第一次關(guān)于艾滋病毒的疫苗試驗(yàn)開(kāi)始進(jìn)行，世界衛(wèi)生組織發(fā)起了一場(chǎng)全球抗擊傳染病的斗爭(zhēng)，劇作家拉里克萊默創(chuàng)辦了抗艾滋病激進(jìn)組織 ACT UP，而第一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物 AZT 投入使用。

即便如此，科學(xué)仍然很難理解這種瘟疫或是開(kāi)發(fā)出一種能預(yù)防這種病毒的疫苗。到 20 世紀(jì)末，美國(guó)有超過(guò) 10 萬(wàn)人受到感染。在沒(méi)有有效治療手段的情況下，這些患者的死亡率與現(xiàn)在一樣都是 100%。多爾曼了解疫苗，他開(kāi)始與疫苗學(xué)界的其他人討論是否參與抗擊這場(chǎng)瘟疫的戰(zhàn)斗。唐·弗朗西斯 (Don Francis) 是一名長(zhǎng)期從事疾病研究的人，當(dāng)時(shí)在疾病控制中心 (Centers for disease Control) 工作，也是研究團(tuán)隊(duì)的主角之一。為什么不嘗試解決艾滋病問(wèn)題呢?

多爾曼很懷念那段時(shí)光。起初的一切努力看起來(lái)很混亂。多爾曼把他的疫苗開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)老班底聚集在一起，在他的辦公室里開(kāi)會(huì)。他的兒子薩姆隱約有印象。 “我小時(shí)候的印象是，有人在受苦，有人處于危險(xiǎn)之中，我的父親他們覺(jué)得自己責(zé)任做點(diǎn)什么�！彼_姆說(shuō)。

多爾曼決定試一試。今天，他的名字讓人能夠想起艾滋病早期的一些故事，以及對(duì)疫苗的研究。他的疫情初期的一些故事以及尋找抗病毒疫苗的故事。比如喬恩·科恩（Jon Cohen）的《Shots in the Dark》和帕特里夏·托馬斯的《Big Shot》等作品都描述了當(dāng)時(shí)的情況。從那時(shí)起，像抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物這樣的新療法已經(jīng)使艾滋病毒感染轉(zhuǎn)變?yōu)榭赡芘c人體共存而不是死亡的東西，至少在發(fā)達(dá)國(guó)家就是如此。直到現(xiàn)在，尋找疫苗的工作仍在繼續(xù)，十年如一日，樂(lè)觀情緒和挫敗感起起伏伏，潮起潮落。

多爾曼也在努力。但他所做的事推廣一種開(kāi)發(fā)疫苗的方法，因?yàn)樗�認(rèn)為整個(gè)科學(xué)體系已經(jīng)基本上放棄了這種方法。多爾曼倡導(dǎo)一條大可以稱為“古典”的道路。這幾乎是反復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果，，可以追溯到天花和狂犬病等疫苗的開(kāi)發(fā)。像早期的疫苗專家一樣——詹納，巴斯德，薩爾克，多爾曼也是一位能夠以一種引發(fā)免疫反應(yīng)的方式來(lái)指導(dǎo)如何生長(zhǎng)，殺死和管理病毒的修復(fù)者。如果研究人員不了解潛在的免疫學(xué)知識(shí)的話，多爾曼就能夠起到作用——事實(shí)上也經(jīng)常是這樣。

由于艾滋病毒的作用方式——病毒如何感染細(xì)胞，感染細(xì)胞的種類，病毒如何變異和繁殖——以及疫苗如何被檢測(cè)和進(jìn)化，大多數(shù)從事艾滋病免疫學(xué)的科學(xué)家并不認(rèn)為這樣的經(jīng)典方法能夠起作用。相反，他們的目標(biāo)是分解和重新排列病毒的特定片段，如嵌入病毒外殼中的糖和蛋白質(zhì)，并將其與增強(qiáng)劑一起遞送。這些來(lái)自重組 DNA 和蛋白質(zhì)技術(shù)的方法本身要有更多的假設(shè)驅(qū)動(dòng)，似乎也更加合理。最重要是的，這是獲得政府機(jī)構(gòu)和制藥公司幾乎所有研究經(jīng)費(fèi)的方法。

完全合理。然而，自從科學(xué)家分離出導(dǎo)致艾滋病的病毒以來(lái)三十五年間，全球已有三千五百萬(wàn)人在等待疫苗時(shí)死于這種疾病。 多爾曼說(shuō)：“有朝一日我們將充分理解生物學(xué)，可以合理設(shè)計(jì)疫苗，這是一件好事。但我們也應(yīng)該努力從已知方法中提取出我們所需要的東西�！边@是多爾曼三十年來(lái)一直在堅(jiān)持重申的觀點(diǎn)。但它還沒(méi)有發(fā)生。

圖示：現(xiàn)年 80 歲的多爾曼自上世紀(jì) 80 年代以來(lái)一直在推動(dòng)對(duì)艾滋病毒進(jìn)行經(jīng)典疫苗研究。他說(shuō):“我們應(yīng)該努力從已經(jīng)發(fā)明的方法中提取出我們所能提取的東西�！�

對(duì)于主流科學(xué)界來(lái)說(shuō)，多爾曼就像是唐吉柯德，其探索充其量不過(guò)是不切實(shí)際的幻想，所謂的研究對(duì)象只是由糖蛋白和 RNA 組成的風(fēng)車。但現(xiàn)年 80 歲的多爾曼并沒(méi)有放棄。他確信，如果科學(xué)界的其他人在幾十年前加入他的陣營(yíng)的話，數(shù)百萬(wàn)人的生命就會(huì)得到拯救。現(xiàn)在他們?nèi)匀豢梢宰龅竭@一點(diǎn)。這不是科學(xué)問(wèn)題，至少不僅僅是科學(xué)問(wèn)題。這是科學(xué)文化的問(wèn)題，是關(guān)于研究進(jìn)程的決策架構(gòu)。

這并不意味著多爾曼就是對(duì)的，他們是錯(cuò)的。他會(huì)第一個(gè)說(shuō)他不清楚這一點(diǎn)。但他也是第一個(gè)指出這一點(diǎn)的人：沒(méi)有人知道。不確定。

隨便指出一種可怕的傳染病，無(wú)論是天花、小兒麻痹癥還是埃博拉病毒病毒都是如此。不管發(fā)病時(shí)的癥狀有多嚴(yán)重，只要痊愈的人就會(huì)變得更好。國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所所長(zhǎng)安東尼·福西（Anthony Fauci）表示，在經(jīng)歷各種各樣的病毒性疾病后，“絕大多數(shù)人會(huì)幸存下來(lái)。當(dāng)人們活下來(lái)的時(shí)候，就是完全消滅病毒的時(shí)候。不僅如此，人們?cè)谟嗌�中都�?huì)對(duì)這種病毒免疫�！�

人們發(fā)現(xiàn)的這種跡象暗示疫苗對(duì)這些疾病和其他疾病可能是起作用的。這是一個(gè)創(chuàng)造觸發(fā)器的問(wèn)題，而這會(huì)加速自然界中已有的進(jìn)程。

在 18 世紀(jì)晚期，人們知道得牛痘后不太可能患上天花。而在當(dāng)時(shí)的歐洲，平均每年有超過(guò) 40 萬(wàn)人死于天花。牛痘是一種人體免疫系統(tǒng)可以抵抗的病毒，而這種抗體的細(xì)胞記錄——也就是在免疫系統(tǒng)中創(chuàng)建防御協(xié)議——通常也能夠免疫天花。這導(dǎo)致科學(xué)家愛(ài)德華·詹納（Edward Jenner）故意讓一名男孩感染牛痘。當(dāng)這個(gè)男孩后來(lái)被發(fā)現(xiàn)對(duì)天花病毒免疫時(shí)，詹納的方法推廣開(kāi)來(lái)，天花導(dǎo)致的死亡人數(shù)驟減。牛痘的拉丁文名稱是 vaccinia，跟在拉丁文“cow”（牛）的后面，因此詹納將他的治療過(guò)程命名為“疫苗接種”。

時(shí)間跨到 20 世紀(jì) 50 年代中期，當(dāng)時(shí)在美國(guó)每年有 16,000 人患上麻痹性脊髓灰質(zhì)炎，其中大多數(shù)是兒童。喬納斯·索爾克 (Jonas Salk) 的想法是疫苗實(shí)際上并不需要感染某種疾病才能啟動(dòng)人體的免疫系統(tǒng)，他學(xué)會(huì)了用甲醛殺死脊髓灰質(zhì)炎病毒并注射進(jìn)人體。盡管阿爾伯特·薩賓 (Albert Sabin) 等人認(rèn)為甲醛會(huì)縮短免疫期，但這種“滅活病毒”疫苗起效了。

圖示：1988 年的多爾曼和他 12 歲的兒子薩姆。

這是 20 世紀(jì)風(fēng)格的經(jīng)典疫苗學(xué)，具有典型的經(jīng)驗(yàn)主義。這條路并不是平坦筆直的。并不總是平直的。正如科恩在《 Shots in the Dark》一書中所闡述的那樣，索爾克在兒童身上測(cè)試他的疫苗——幾乎沒(méi)有任何許可，也沒(méi)有任何保護(hù)措施，更沒(méi)有現(xiàn)在研究人員進(jìn)行實(shí)驗(yàn)所獲得的食品藥監(jiān)局的批準(zhǔn)或機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的簽字。他只是……做了。而這種方法起效了。小兒麻痹癥在地球上已經(jīng)基本消失，而天花也已經(jīng)不復(fù)存在。

在過(guò)去的半個(gè)世紀(jì)里奇跡出現(xiàn)了——用在人類身上的有大約 50 種疫苗，而用在其他動(dòng)物身上的有數(shù)百種。存在于人類身上，有數(shù)百種為我們生活的非人類動(dòng)物。實(shí)質(zhì)上，開(kāi)發(fā)所有這些藥物的過(guò)程幾乎都涉及到將病原體置于實(shí)驗(yàn)室的每一種工具之下——如何在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)，如何殺死或稀釋病原體，與病原體一起施用哪些化學(xué)品，給多少劑量以及間隔多久。理想情況下， 研究人員最終能夠得到一種可以讓人體產(chǎn)生免疫力的新組合。這是一個(gè)諸如薩姆、多爾曼這樣的科技企業(yè)家非常認(rèn)同的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程。一個(gè)經(jīng)歷多次迭代的工程問(wèn)題。

圖示：1985 年，時(shí)任 Advanced Genetics Research Institute 公司總裁的多爾曼

但問(wèn)題在于：傳統(tǒng)的疫苗學(xué)可能不適用于艾滋病病毒。 福西說(shuō)：“沒(méi)有關(guān)于某人感染了病毒，真正感染了病毒，然后清除病毒的記錄�！蓖�一個(gè)人甚至可能會(huì)感染兩種不同的毒株。

為什么？首先，艾滋病是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，一種很少會(huì)感染人類的病毒。這種狡猾的病毒——富含蛋白質(zhì)和糖分子的脂肪層包裹著一堆遺傳物質(zhì)——侵入細(xì)胞并復(fù)制其遺傳物質(zhì) RNA，將其轉(zhuǎn)化為 DNA，然后再將其插入到宿主細(xì)胞的細(xì)胞核中，使得病毒 DNA 成為了人的一部分。如今的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物中斷了這一過(guò)程——它們阻止病毒 RNA 變成 DNA，或阻止其融合到細(xì)胞基因組中，或阻止細(xì)胞制造新病毒。但是停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后，病毒又會(huì)再次爆發(fā)。

也許更重要的是，艾滋病毒攻擊的細(xì)胞原本是介導(dǎo)對(duì)病原體反應(yīng)的細(xì)胞，其中就包括對(duì)人體免疫至關(guān)重要的 CD4 T 細(xì)胞。 CD4 是細(xì)胞外部的一種蛋白質(zhì)，對(duì)于人體免疫反應(yīng)也非常重要；CD4 也是艾滋病附著并用于侵入這些細(xì)胞的蛋白質(zhì)。病毒外殼一種叫做 gp120 的混合糖蛋白像一把鑰匙一樣附著在 CD4 上，為其他艾滋病蛋白打開(kāi)了大門，從而讓病毒與細(xì)胞融合并注入其基因。

這種病毒不僅能夠非�？焖俚貜�(fù)制，而且許多不同毒株也會(huì)發(fā)生變異。人體的免疫系統(tǒng)會(huì)攻擊任何入侵者，但它也學(xué)會(huì)根據(jù)病原體外殼上的特定蛋白質(zhì)對(duì)特定病原體做出反應(yīng)，如同識(shí)別出敵方戰(zhàn)斗人員的制服一樣。在研究艾滋病病毒時(shí)，研究人員了解到這種病毒外殼上的蛋白質(zhì)會(huì)出現(xiàn)變化。艾滋病病毒的糖蛋白每一代都有輕微的變化，這使得病毒可以逃避人體免疫系統(tǒng)的檢測(cè)。換句話說(shuō)，這種病毒脫下了舊制服，換上了稍有不同的裝備，從而避開(kāi)了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視策略。

經(jīng)過(guò) 35 年的研究，這些細(xì)微差別才得以發(fā)現(xiàn)。與其他病原體不同，沒(méi)有任何關(guān)于艾滋病病毒有疫苗的跡象。 “我們必須做得更好，”艾滋病疫苗試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)首席研究員拉里·科里（Larry Corey）說(shuō)， “目前我們?cè)?6500 萬(wàn)的自我治愈方面是零。”

但有一個(gè)問(wèn)題在早期就已經(jīng)很清楚了。當(dāng)人們開(kāi)始關(guān)注疫苗策略時(shí)，他們對(duì)于自己能夠殺死或完全滅活艾滋病病毒失去了信心——這種信心不僅是對(duì)疫苗的必要判斷，而且也有對(duì)測(cè)試者的正確判斷。

圖示：1987 年首次艾滋病紀(jì)念活動(dòng)在華盛頓特區(qū)舉行

現(xiàn)在的疫苗測(cè)試比索爾克時(shí)代受到更多管制，并且需要承擔(dān)更多的法律責(zé)任。當(dāng)人們報(bào)名參加測(cè)試時(shí)，這些研究對(duì)象不知道他們得到的是安慰劑還是藥物。由于艾滋病幾乎是普遍致命的，研究人員和倫理學(xué)家希望能夠向測(cè)試人員保證他們不會(huì)因?yàn)橐馔獾蒙线@種疾病。 “我們可以真誠(chéng)地告訴他們，你不會(huì)從藥物試驗(yàn)中感染艾滋病毒，”AVAC 執(zhí)行董事米切爾沃倫表示， “這是一個(gè)非常重要的信息，從而可以讓人們參與到臨床試驗(yàn)中來(lái)�，F(xiàn)在我們還無(wú)法用一個(gè)完整的滅活疫苗實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。”

即使到了 20 世紀(jì) 90 年代，艾滋病疫苗研究人員依舊在反思經(jīng)典疫苗技術(shù)的可能性。但艾滋病病毒的復(fù)雜性加之研究人員關(guān)于人類免疫系統(tǒng)對(duì)這種病毒反應(yīng)的理解不斷變化，以及對(duì)造成新感染的恐懼都導(dǎo)致他們拒絕這種方法。而基因工程的發(fā)展，或者說(shuō)重組 DNA 技術(shù)讓研究人員似乎看到了開(kāi)發(fā)艾滋病疫苗的途徑，甚至是一種全新的疫苗開(kāi)發(fā)途徑。

與多爾曼倡導(dǎo)的經(jīng)典疫苗開(kāi)發(fā)框架不同，科學(xué)家們將利用基因和蛋白質(zhì)工程技術(shù)從頭開(kāi)始開(kāi)發(fā)疫苗，分析艾滋病病毒片段、了解免疫系統(tǒng)如何處理其他病毒，“佐劑”藥物促進(jìn)免疫反應(yīng)...... 零碎的東西連接在一起，形成一個(gè)精致的免疫系統(tǒng)生物技術(shù)。

這種方法取得了一些成功，針對(duì)乙型肝炎和人類乳頭狀瘤病毒的疫苗都是由此誕生。這需要更長(zhǎng)的時(shí)間，但它也使科學(xué)家能夠更多地了解關(guān)于病原體和免疫學(xué)的知識(shí)。它似乎成為了開(kāi)發(fā)艾滋病毒疫苗的最佳途徑。

圖示：國(guó)家廣場(chǎng)草坪上鋪滿了艾滋病紀(jì)念展布，1992 年展出了 20000 張展布。

多爾曼是在小兒麻痹癥時(shí)代長(zhǎng)大的，當(dāng)時(shí)這種病毒似乎是不可阻擋的殺手。在帕薩迪納成長(zhǎng)期間，多爾曼看到社區(qū)游泳池因此而關(guān)閉，電影院因此而關(guān)閉。

起初他不打算涉足疫苗行業(yè)；多爾曼認(rèn)為他會(huì)成為研究人員和教授。 “但是在我完成癌癥協(xié)會(huì)博士后研究之前，我有一個(gè)妻子和四個(gè)孩子，”他說(shuō)。從事學(xué)術(shù)研究并沒(méi)有足夠的錢來(lái)支持一個(gè)年輕的家庭。因此，多爾曼創(chuàng)辦了一家生物技術(shù)公司，研發(fā)動(dòng)物疫苗。當(dāng)時(shí)并不是說(shuō)這個(gè)行業(yè)絕對(duì)賺錢者。正如多爾曼所說(shuō)，“當(dāng)時(shí)在動(dòng)物健康領(lǐng)域還沒(méi)有這樣的產(chǎn)品。”多爾曼在學(xué)院之外進(jìn)行科學(xué)研究并沒(méi)有像在今天的風(fēng)險(xiǎn)資本化溫室中一樣得到尊重。 “在那些日子里，如果你離開(kāi)學(xué)術(shù)界，感覺(jué)都是被迫的，”多爾曼說(shuō)。但實(shí)際上生意真的成功了。這使得他在疫苗學(xué)方面顯得與眾不同：伯特·多爾曼實(shí)際上已經(jīng)制造出了疫苗，而大多數(shù)研究艾滋病病毒的人卻沒(méi)有。

圖示：美國(guó)羅斯�？偨y(tǒng)和夫人與佐治亞州溫泉基金會(huì)脊髓灰質(zhì)炎患者進(jìn)行交談。

后來(lái)多爾曼的生意換了方向。 他賣掉了疫苗公司，并轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)診斷技術(shù)。然后在 1988 年，他寫了一份關(guān)于研究艾滋病毒的提案，如何制造病毒，凈化病毒，殺死病毒，研究如何將其制成疫苗，計(jì)算劑量，組合一百種不同的變量，結(jié)合臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行不斷調(diào)整。多爾曼將其發(fā)給安東尼·福西（Anthony Fauci）。他說(shuō)，給我兩年和五百萬(wàn)美元，他就能研制出一種可用于人體實(shí)驗(yàn)的疫苗。 “NIH 臨床研究部門嘲笑說(shuō)，”他說(shuō)， “我反駁說(shuō)，好吧，我需要四年和一千萬(wàn)美元，但這只會(huì)讓他們更生氣�！保ǜＮ鞅硎静挥浀眠@個(gè)提案或多爾曼。）

到了 20 世紀(jì) 90 年代，隨著疫苗研究的停滯不前，各國(guó)政府和非政府組織開(kāi)始對(duì)相關(guān)研究做出越來(lái)越多的財(cái)政承諾，多爾曼仍在努力。 20 世紀(jì) 90 年代中期，洛克菲勒和比爾蓋茨等基金會(huì)資助成立了國(guó)際艾滋病疫苗聯(lián)盟（稱為 IAVI）。 “那時(shí)我向 NIH 寫了很多失敗的提案，工作人員都很回避，”他說(shuō)。 “那些年我去拜訪 IAVI，拜訪蓋茨。最終我把感激之情拋在了九霄云外�！彼�有這些投資者都會(huì)說(shuō)殺死的病毒不可能對(duì)抗艾滋病毒。

多曼依舊會(huì)爭(zhēng)辯。他說(shuō)，讓我們?cè)囋嚳窗�。�?jiǎn)單地測(cè)試這個(gè)想法可能會(huì)提供有關(guān)艾滋病的新知識(shí)，以及所謂的人體免疫系統(tǒng)保護(hù)相關(guān)性，這樣一來(lái)其他疫苗制造商也會(huì)清楚在他們自己的研究中要尋找什么。多爾曼一直在投石問(wèn)路。他收到了來(lái)自研究人員的信，他們說(shuō)他的觀點(diǎn)可能有道理。他試圖在雜志上發(fā)表論文，但沒(méi)有成功。

這種情況一直持續(xù)到 2000 年�！叭缓笪揖头艞壛�，”多曼說(shuō)， “在這個(gè)過(guò)程中，我?guī)缀鯕Я宋易约旱脑\斷公司�！�

圖示：1989 年美國(guó)公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)張貼的預(yù)防艾滋病宣傳海報(bào)。

科學(xué)并不是開(kāi)發(fā)艾滋病毒疫苗的唯一難點(diǎn)。整個(gè)行業(yè)現(xiàn)狀也很糟糕。2010 年，唐·弗朗西斯（Don Francis）在《生物學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇論文為疫苗缺乏做出了合理解釋，但現(xiàn)狀聽(tīng)起來(lái)讓人無(wú)奈。他寫道，公共資助的科學(xué)非常善于提出新知識(shí)并傳播開(kāi)來(lái)。但這僅僅是研究。但社會(huì)將研發(fā)的另一半——開(kāi)發(fā)留給了企業(yè)。而企業(yè)的主要目標(biāo)是利潤(rùn)。

從這個(gè)角度來(lái)看，疫苗開(kāi)發(fā)的前景并不好。例如，弗朗西斯寫道，20 世紀(jì) 90 年代 VaxGen 花了 3 億美元開(kāi)發(fā)艾滋病疫苗，最后卻以失敗告終。而 Avirion 單單將一種鼻流感疫苗 Flumist 推向市場(chǎng)就花掉了 3.4 億美元。 （另一位作者推測(cè)，為了開(kāi)發(fā)一種重組減蟲(chóng)登革疫苗，賽諾菲巴斯德花費(fèi)了 14 億美元，耗時(shí) 24 年時(shí)間。）

也許他們并沒(méi)有想到要付出這么大的代價(jià)。也許他們堅(jiān)信自己在做正確的事情。事實(shí)上，疫苗生產(chǎn)商也有非政府組織或慈善基金。無(wú)論如何，這些激勵(lì)措施都是顛倒的。即便一個(gè)疫苗制造商得到了關(guān)于疫苗生產(chǎn)的批復(fù)，也很難在公開(kāi)市場(chǎng)上獲得銷量。疫苗是預(yù)防而不是治療，只需要一個(gè)或幾個(gè)劑量的藥物便可從根本上解決問(wèn)題（流感疫苗是一個(gè)明顯的例外）。

圖示：1987 年紐約州衛(wèi)生部發(fā)行的艾滋病公共衛(wèi)生海報(bào)

這意味著公司只進(jìn)行一次銷售，而不是讓患者終生服藥。從需求方面說(shuō)，許多人很難會(huì)為未來(lái)可能患上某種疾病而買單。在發(fā)展中國(guó)家，人們不太可能為疫苗產(chǎn)品付款。因此對(duì)于企業(yè)老說(shuō)，相比于研發(fā)疫苗，研發(fā)治療慢性疾病的藥物更具優(yōu)勢(shì)�？梢赃@么說(shuō)：2001 年所有已知疫苗的全部市場(chǎng)體量?jī)H僅與抗膽固醇藥物立普妥的市場(chǎng)規(guī)模相當(dāng)。

一些億萬(wàn)富翁試圖通過(guò)砸更多的錢來(lái)解決問(wèn)題。弗朗西斯的文章承認(rèn)，來(lái)自沃倫巴菲特以及比爾和梅林達(dá)蓋茨基金會(huì)的捐款為疫苗研發(fā)注入了數(shù)十億美元，但諸如基金會(huì)和基層組織的努力傾向于針對(duì)單一疾病的單一疫苗研發(fā)，反而會(huì)限制廣泛有用知識(shí)的發(fā)展。多爾曼說(shuō)：“私營(yíng)組織往往會(huì)致力于那些專有性強(qiáng)，可申請(qǐng)專利和有利可圖的事情。每個(gè)人都在做自己期望的事情，并希望他們的投資也是如此。我根本沒(méi)有資格批評(píng)任何人�！�

事實(shí)上他有點(diǎn)兒抨擊現(xiàn)狀的意味。伯特·多爾曼已經(jīng)為此努力了三十年。他現(xiàn)在看起來(lái)像一個(gè)老學(xué)究。在長(zhǎng)時(shí)間的電子郵件往來(lái)中，你大概可以理解多爾曼為什么不止一次重復(fù)，他和其他那些幾十年堅(jiān)持同一件事的人沒(méi)有什么區(qū)別。

但是他所概括的悲劇因一種誘人的可能性而變得更糟：如果他是對(duì)的呢，會(huì)怎樣？今天不再用坐在咖啡店里談?wù)撘呙�。不用花三十年的時(shí)間，還有三千五百萬(wàn)人的姓名？

如果他真的是對(duì)的呢？

圖示：20 世紀(jì) 90 年代初的多爾曼、福西和艾滋病研究人員 Nobuyoshi Shimizu

多爾曼說(shuō)他對(duì)歷史并不是特別感興趣。但在 2008 年，他恰好閱讀了《基督教黑暗史》（Constantine’s Sword），作者約翰·卡羅爾（John Carroll）在書中講述了天主教會(huì)與猶太教的關(guān)系以及教會(huì)做了什么以及沒(méi)做什么來(lái)應(yīng)對(duì)大屠殺�？�羅爾在書中的觀點(diǎn)使他感到特別震驚：歷史絕非偶然。具體的人會(huì)做出具體的選擇。

他意識(shí)到他必須再試一次。幾年之后的 2010 年，經(jīng)過(guò)多年的技術(shù)打磨和產(chǎn)品研發(fā)后，多爾曼的兒子薩姆決定加入父親的陣營(yíng)。薩姆琢磨了一會(huì)兒視頻，認(rèn)為這可能會(huì)有所作為。 “我當(dāng)時(shí)只是想，也許我可以幫助父親一點(diǎn)點(diǎn)忙。他寫了漂亮的信件和漂亮的論文，他對(duì)自己能夠影響別人的能力有很大的信心，“薩姆說(shuō)， “但我想，如果我能帶來(lái)更多現(xiàn)代化，視覺(jué)化的故事，那么它可能會(huì)有所幫助。”

所以他們創(chuàng)建了一個(gè)網(wǎng)站 Kill 艾滋病 Now.org。幾十年來(lái)，多爾曼一直保留著很多疾病專家的證言信，并試圖在雜志上發(fā)表文章。如今，多爾曼和他的支持者們的觀點(diǎn)都被薩姆變成了網(wǎng)絡(luò)視頻，闡述著這個(gè)問(wèn)題。

但宣傳的時(shí)機(jī)再糟糕不過(guò)了。

今年，有史以來(lái)第一次，研究人員在人類身上測(cè)試了一種疫苗，似乎正在對(duì)病毒起作用。

像所有正在研發(fā)的疫苗一樣，其有很多不同的名稱。這種疫苗因首次顯現(xiàn)效果的地方而被命名為泰國(guó)疫苗，也被稱之為 RV144。從某種意義上說(shuō)，這種疫苗誕生的歷史是經(jīng)典和假設(shè)驅(qū)動(dòng)疫苗學(xué)的混合結(jié)果。研究人員注意到，長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展者出現(xiàn)了控制疾病的所謂細(xì)胞反應(yīng)，所以最好嘗試去誘導(dǎo)這些反應(yīng)。

研究人員還清楚，一種特殊抗體的注入可以防止感染一種在實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)造的類人猿免疫缺陷病毒感染……抗體和 t 細(xì)胞反應(yīng)可以保護(hù)猴子免受 S - 艾滋病和類人猿免疫缺陷病毒的感染。他們隨后進(jìn)行了三個(gè)階段的試驗(yàn)，用艾滋病毒糖蛋白 gp120 做的疫苗沒(méi)有效果，但它確實(shí)暗示了各種可能的免疫特性。

圖示：1987 年 6 月 1 日，艾滋病抗議組織“挺身而出”在白宮前示威，要求為艾滋病研究提供更多資金。

因此 RV144 將所有這些都混合在一起——將需要 4 次加強(qiáng)注射的 canarypox 載體疫苗和 2 次加強(qiáng)注射的 gp120 疫苗混合在一起。 2009 年，泰國(guó)公共衛(wèi)生部，泰國(guó)大學(xué)，NIAID，美國(guó)軍方和許多其他地方的公共衛(wèi)生工作者報(bào)告說(shuō)，RV144 的療效為 31.2%。也就是說(shuō)，測(cè)試組中受感染的人數(shù)比對(duì)照組少了約三分之一。

這似乎并不是很多，但它比任何其他艾滋病毒疫苗都做得更好。在南非目前有 5000 多人正在接受新的測(cè)試。

另一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究則使用腺病毒作為載體，同時(shí)混合來(lái)自幾種艾滋病變體的基因和一種具有不同成分組合的加強(qiáng)劑，或者另一種來(lái)自艾滋病稱之為 gp140 的包膜蛋白�；蛘邇烧呒娑�有之。它在猴子和人身上顯現(xiàn)出一些保護(hù)作用。

然而，第三項(xiàng)研究則采用了在經(jīng)典疫苗學(xué)時(shí)代不可能實(shí)現(xiàn)的方法。這些研究人員了解到一種被稱為廣泛中和抗體的免疫細(xì)胞可以防止人體感染艾滋病毒的一種主要毒株。具體而言，研究人員正在使用由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院疫苗研究中心開(kāi)發(fā)的名為 VRC01 的抗體，將其直接注入男男性行為者和與男性發(fā)生性行為的變性人體內(nèi)，觀察其能否提供保護(hù)。顧名思義，它只是許多潛在抗體中的第一個(gè)——這是一種“概念證明”，AVAC 的沃倫表示。

圖示：2010 年，薩姆·多爾曼 (Sam Dorman) 加入了父親重啟經(jīng)典疫苗研究的努力。他說(shuō):“我認(rèn)為，如果能帶來(lái)更現(xiàn)代、更直觀的故事，或許會(huì)有所幫助。”

多年以來(lái)的免疫學(xué)研究讓科學(xué)家能夠更快地理解各種結(jié)果。今天的疫苗制造商擁有一整套全新的工具，可以讓他們從小型測(cè)試組中獲得結(jié)果，并在不間斷測(cè)試的情況下重新設(shè)計(jì)配方。 “這就是去風(fēng)險(xiǎn)，”科里說(shuō)， “你可以進(jìn)行所有的工程。這很復(fù)雜，但它已經(jīng)不是一個(gè)單純的生物學(xué)概念。“

事實(shí)上，長(zhǎng)達(dá)三十年的工作已經(jīng)使整個(gè)免疫學(xué)發(fā)生了轉(zhuǎn)變。它看起來(lái)更像是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。 IAVI 總裁兼首席執(zhí)行官馬克·范伯格（Mark Feinberg）說(shuō)“我們擁有令人難以置信的高分辨率工具，能夠從分子水平上理解抗體和病毒表面，從而認(rèn)識(shí)到我們是否實(shí)現(xiàn)了我們所期望的那種免疫反應(yīng)�！彼�表示，早在測(cè)試新藥物安全性的試驗(yàn)第一階段，疫苗研究人員就可以了解他們是否處于正確的軌道上。

與此同時(shí)，福西仍然表示疫苗即將到來(lái)——盡管其可能與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，包皮環(huán)切術(shù)，預(yù)防性藥物和抗體注射結(jié)合使用。但即使在發(fā)展中國(guó)家，也不一定要百分之百有效地阻止這種流行病。 “我們會(huì)接受 55%、60% 的有效疫苗，”他說(shuō)。

并非所有人都對(duì)此買賬。 “他們正在做不同 RV144 等級(jí)的測(cè)試，而這只是一種額外的助推器，一種不同的佐劑，”艾滋病.2 發(fā)現(xiàn)者之一、加州大學(xué)舊金山分校病毒學(xué)家喬·列維（Jay Levy）表示， “我們甚至不知道 RV144 是能否被復(fù)制�！彼�的挫敗感是顯而易見(jiàn)的，“你正在和一直在抱怨這件事的人談話。事實(shí)上你是被鎖定在一個(gè)項(xiàng)目中，并把所有的資源都投入到這個(gè)項(xiàng)目中，所以任何創(chuàng)新都必須與這個(gè)方向聯(lián)系起來(lái)�！�

就像核聚變產(chǎn)生的能量一樣，艾滋病毒疫苗總是在 10 年之后，并且一直存在。但是所有這些新的方向和新的研究都再一次激起了那些多年從事疫苗研究的人員的興奮之情。 “我認(rèn)為 2018 年是我們有史以來(lái)最樂(lè)觀的一年，”沃倫說(shuō)。

與此同時(shí)，也有人試圖開(kāi)發(fā)一種艾滋病毒疫苗，其看起來(lái)和多爾曼所倡導(dǎo)的方法比較相似。西安大略大學(xué)病毒學(xué)家康志勇（音譯，Chil-Yong Kang）開(kāi)發(fā)的疫苗就處于第一階段 (基礎(chǔ)安全性測(cè)試)。

這并不容易。康表示，首先在慣常認(rèn)知中艾滋病不應(yīng)生長(zhǎng)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)不喜歡某人攜帶大量艾滋病毒的想法。然后，一旦實(shí)驗(yàn)者攜帶有病毒，康又面臨另一個(gè)障礙：食品和藥物管理局（FDA）。 “FDA 說(shuō)，如果疫苗中存在單一的活病毒，那就太多了，對(duì)吧？”康說(shuō)，作為試驗(yàn)的前提條件，F(xiàn)DA 告知康必須拿出被徹底殺死的病毒疫苗。

所以康殺死了病毒。他的小組首先對(duì)這種病毒進(jìn)行了基因工程改造，以使其不再感染細(xì)胞，但仍然可以復(fù)制。然后他們注入了一種稱為 Aldrithiol- 2 的化學(xué)物質(zhì)，這是一種標(biāo)準(zhǔn)的病毒殺手。然后他們將有毒的突變病毒暴露于γ輻射以破壞其所有基因。

當(dāng)康帶著處理后的滅活病毒再次回到 FDA 時(shí)，“FDA 建議我們應(yīng)該使用艾滋病毒陽(yáng)性的個(gè)體進(jìn)行測(cè)試，因?yàn)槿祟愐黄谂R床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是安全，”他說(shuō)， “所以我們就這么做了�！�

這項(xiàng)研究發(fā)布于 2016 年，研究對(duì)象僅有 33 名志愿者。在實(shí)際上接種疫苗的人群中，似乎都能很好地忍受疫苗副作用。 “對(duì)于發(fā)生的副作用，我們也可以觀察免疫反應(yīng)，”康說(shuō)，“如果疫苗能夠起作用，也應(yīng)該可以刺激抗體產(chǎn)生，這就是我們所看到的�！苯臃N疫苗的人提高了免疫反應(yīng)，而且廣泛中和抗體的水平提高，這使得艾滋病研究人員非常樂(lè)觀。

康說(shuō)，他希望今年能夠進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)——通過(guò)改變抗原數(shù)量和免疫頻率來(lái)最大限度地提高免疫反應(yīng)，然后他希望另一組試驗(yàn)?zāi)軌蛟诎�滋病毒陰性人群中開(kāi)展。 （康的資金來(lái)自美國(guó)和加拿大的多個(gè)聯(lián)邦機(jī)構(gòu)，以及一家名為 Sumagen 的生物技術(shù)公司。）

即便對(duì)于這種方法，多爾曼仍然持懷疑態(tài)度。 “我已經(jīng)試著向康博士解釋，我認(rèn)為哪些問(wèn)題他可能還沒(méi)有意識(shí)到�！倍嗦�說(shuō)， “他選擇了一種病毒株，這種毒株和相應(yīng)的細(xì)胞系統(tǒng)都很方便。他做了一個(gè)克隆程序，因?yàn)樗�有理由認(rèn)為它可能有用。這種疫苗產(chǎn)生效果的可能性并不大。這不是對(duì)他的批評(píng)。這只是承認(rèn)我們還不知道如何做出這種選擇，而且有很多這樣的選擇�！�

但是，我說(shuō)，康的工作不就是接受你的想法的標(biāo)志嗎？你說(shuō)沒(méi)有人會(huì)資助一種經(jīng)典方法，但現(xiàn)在是這樣的。

“我擔(dān)心的是，如果它最終失敗了，會(huì)進(jìn)一步抹黑這個(gè)概念。我就是這樣對(duì)他說(shuō)的。當(dāng)然，這并不能阻止他，”多爾曼回答。

我說(shuō)，他獲得支持了。他從兩個(gè)國(guó)家的政府機(jī)構(gòu)和一家制藥公司獲得了資金。

多爾曼堅(jiān)持認(rèn)為，他支持康志勇，但有很多人都獲得過(guò)資金并開(kāi)發(fā)出早期的艾滋病疫苗。 “你不能單純靠自己的想法去開(kāi)發(fā)出一種疫苗，你必須加以反復(fù)試驗(yàn)， “他說(shuō)。 “這是福西們從未消化過(guò)的想法。這是一種批評(píng)嗎？不，他們處于不同的行業(yè)，他們的業(yè)務(wù)也有很大的優(yōu)勢(shì)。但他們并沒(méi)有在短時(shí)間內(nèi)得到疫苗�！�

科學(xué)——一套方法，而不是體制——仍然是人類理解世界的最佳方式。推而廣之，它也是人類學(xué)習(xí)改變世界，創(chuàng)造新事物的方式。

但這并不意味著科學(xué)和科學(xué)家總是正確的。這些方法是迭代的；這樣做的目的是為了做的更正確，或者了解到底錯(cuò)在哪里。

他們對(duì)艾滋病疫苗的看法肯定不對(duì)。 “我們已經(jīng)為止努力了三十年，依舊一無(wú)所獲。 RV144 也是這樣，”萊文說(shuō)， “伯特試圖獲得獨(dú)立的資助，我認(rèn)為他仍然可以，但必須來(lái)自一些相當(dāng)有遠(yuǎn)見(jiàn)的慈善家，因?yàn)檫@種想法無(wú)法從基金會(huì)獲得資金，也不會(huì)從政府那里得到。”

多爾曼認(rèn)為，疫苗界對(duì)經(jīng)典疫苗學(xué)的抵抗是一種偏見(jiàn)，在缺乏證據(jù)的情況下就武斷地否定了這種想法。 “直到最近，專家還認(rèn)為地球是平的！正如列夫·托爾斯泰（Leo Tolstoy）和厄普頓·辛克萊（Upton Sinclair）等許多觀察家所指出的那樣，錯(cuò)誤的想法有時(shí)很難消除。”他在寫給我的電子郵件中附了一份 PDF 文件，其中引用了托爾斯泰和辛克萊的話。

我認(rèn)為這里的問(wèn)題與其說(shuō)是偏見(jiàn)，不如說(shuō)是哲學(xué)家托馬斯·庫(kù)恩（Thomas Kuhn）所說(shuō)的范式。庫(kù)恩在《科學(xué)革命的架構(gòu)》（The Structure of Scientific revolution）一書中寫道，科學(xué)家們建立了范式，這些理念為研究工作提供信息和指導(dǎo)，直到另一中范式推翻現(xiàn)有的范式。這些范式轉(zhuǎn)變很難預(yù)測(cè)，幾乎不可能進(jìn)行設(shè)計(jì)，而且當(dāng)轉(zhuǎn)變發(fā)生時(shí)，就會(huì)引起結(jié)構(gòu)性的變化。比如說(shuō)在某些情況下，地質(zhì)學(xué)家花了幾十年才接受板塊構(gòu)造學(xué)的想法。

主導(dǎo)范式早在三十五年前就離開(kāi)了伯特·多爾曼（Burt Dorman）�，F(xiàn)在看來(lái)，這種主導(dǎo)范式尚未產(chǎn)生疫苗。多爾曼也從未嘗試過(guò)他的方法，這無(wú)疑是一個(gè)錯(cuò)失的機(jī)會(huì)，也許，是一場(chǎng)悲劇。（晗冰）