國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料編寫指導(dǎo)原則的通告（2018 年第 40 號(hào)）

為貫徹實(shí)施中共中央辦公廳 國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42 號(hào)），加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督管理，進(jìn)一步提高注冊審查質(zhì)量，根據(jù)《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 43 號(hào)）要求，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料編寫指導(dǎo)原則》（見附件），現(xiàn)予發(fā)布。

特此通告。

附件：無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料編寫指導(dǎo)原則

為進(jìn)一步規(guī)范無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料要求，指導(dǎo)申請人對需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的無源植入性醫(yī)療器械的申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)審批申報(bào)資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)和管理法規(guī)的不斷完善，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類無源植入性醫(yī)療器械。

二、基本原則

申請人應(yīng)按照相關(guān)要求提供申報(bào)資料，在此基礎(chǔ)上，本指導(dǎo)原則對《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 43 號(hào)）中的試驗(yàn)產(chǎn)品描述、臨床前研究資料、臨床試驗(yàn)方案部分給予指導(dǎo)。

三、試驗(yàn)產(chǎn)品描述

應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)用醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)原理、工作原理、產(chǎn)品特征、結(jié)構(gòu)組成及圖示、制造材料、包裝材料、型號(hào)規(guī)格及其劃分依據(jù)、主要生產(chǎn)工藝、交付狀態(tài)、作用機(jī)理、適用范圍等內(nèi)容。

（一）設(shè)計(jì)原理及工作原理

1. 通過醫(yī)學(xué)理論、病變特征、同現(xiàn)有器械和 / 或治療方法在臨床使用風(fēng)險(xiǎn)和受益方面的對比等闡述產(chǎn)品研發(fā)背景；

2. 闡述產(chǎn)品的設(shè)計(jì)原理及工作原理并同時(shí)提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖、使用方法、操作圖示等。

（二）產(chǎn)品特征

對產(chǎn)品特征進(jìn)行描述，重點(diǎn)描述區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的產(chǎn)品特征；提供區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的產(chǎn)品特征的設(shè)計(jì)依據(jù)。

（三）結(jié)構(gòu)組成及圖示

1. 明確說明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成，包含配件 / 附件；如產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成為系統(tǒng)，應(yīng)分別進(jìn)行描述。

2. 提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖、實(shí)物圖及整體剖面結(jié)構(gòu)圖，關(guān)鍵位置應(yīng)提供局部工程結(jié)構(gòu)圖及剖面結(jié)構(gòu)圖；結(jié)構(gòu)圖中應(yīng)標(biāo)明部件名稱及重要尺寸信息，測量位置（如適用）應(yīng)明確。

（四）制造材料

1. 列表明確各組成部分的制造材料。列表中應(yīng)同時(shí)明確配方（如適用）并注明各成分的化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式或分子式、牌號(hào)（如有）、供應(yīng)商、商品名（如有）、預(yù)期與人體接觸時(shí)間和方式等。提供材料列表時(shí)，應(yīng)注意以下方面：

（1）材料為混合物的應(yīng)明確比例。

（2）組成部分為分層分段結(jié)構(gòu)的應(yīng)分別描述制造材料；

（3）應(yīng)與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示有明確的對應(yīng)關(guān)系；

（4）明確材料符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）。

2. 概述制造材料與安全性相關(guān)質(zhì)控措施，如入廠質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告總結(jié)。

3. 特殊材料如可生物吸收材料應(yīng)提供材料選擇依據(jù)。

4. 若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是在液體中，則提供液體的詳細(xì)成分及含量信息，以及相關(guān)安全性評價(jià)資料總結(jié)。

（五）包裝材料

1. 列表明確產(chǎn)品的初包裝材料；

2. 提供初包裝圖示，標(biāo)明包裝尺寸、容積（如適用）信息；

3. 明確與產(chǎn)品一起銷售的配件 / 附件包裝情況；

4. 初包裝材料的安全性評價(jià)資料（如適用，例如液體類產(chǎn)品），如初包裝材料與產(chǎn)品的相容性。

（六）型號(hào)規(guī)格及其劃分依據(jù)

1. 型號(hào)、規(guī)格應(yīng)能區(qū)分和識(shí)別同一家企業(yè)生產(chǎn)但具有不同功能范圍、技術(shù)特征的產(chǎn)品。

2. 如含有多種型號(hào)產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)屬于同一注冊單元。

3. 如分別規(guī)定了型號(hào)和規(guī)格，應(yīng)首先明確型號(hào)間的所有區(qū)別，再明確同一型號(hào)下不同規(guī)格產(chǎn)品間的所有區(qū)別；必要時(shí)附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明。

4. 采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。

（七）主要生產(chǎn)工藝

1. 概述產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點(diǎn)；

2. 概述生產(chǎn)過程中各種加工助劑（如溶劑、催化劑）的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。

（八）交付狀態(tài)

明確產(chǎn)品是否以無菌狀態(tài)提供，明確滅菌方式及貨架有效期。說明產(chǎn)品是一次性使用還是重復(fù)使用。

（九）適用范圍

明確適用人群、適應(yīng)證、禁忌癥，適用范圍不應(yīng)與擬開展的臨床試驗(yàn)入 / 排標(biāo)準(zhǔn)矛盾。

四、臨床前研究資料

對于首次用于植入性醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)研究資料。

（一）實(shí)驗(yàn)室研究總結(jié)

研究總結(jié)應(yīng)至少包含以下要素：

1. 實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮捅尘靶畔ⅲ?/p>

2. 驗(yàn)證項(xiàng)目及其接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)方法以及三者的確定依據(jù)，如為企業(yè)自建的實(shí)驗(yàn)方法，應(yīng)同時(shí)提供方法學(xué)研究總結(jié)；

3. 實(shí)驗(yàn)用規(guī)格、型號(hào)選擇的依據(jù)；

4. 實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)量的確定依據(jù)，適用項(xiàng)目宜結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮；

5. 結(jié)果分析，適用時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；方案偏離分析；

6. 結(jié)論。

（二）生物相容性評價(jià)研究資料

參照相關(guān)法規(guī)、規(guī)章及 GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)，提供完備的生物相容性評價(jià)報(bào)告；未采用 GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)提供依據(jù)。

（三）生物安全性研究資料

1. 含有同種異體材料、動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)類產(chǎn)品，概述組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程，闡述來源（包括捐獻(xiàn)者篩選細(xì)節(jié)），應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定（如有），并提供相應(yīng)支持性資料；

2. 描述生產(chǎn)過程中對病毒、其他病原體去除或滅活方法，提供病毒滅活驗(yàn)證報(bào)告；

3. 描述生產(chǎn)過程中對免疫原性物質(zhì)去除方法，提供對免疫原性物質(zhì)去除方法的驗(yàn)證報(bào)告（如適用）；

4. 可參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017 年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第 224 號(hào)）、《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116 號(hào)）提供相關(guān)資料。

（四）滅菌 / 消毒工藝研究總結(jié)

（五）產(chǎn)品有效期和包裝研究總結(jié)

研究總結(jié)中至少包含以下要素：

1. 貨架有效期；

2. 有效期研究方法，如為加速老化實(shí)驗(yàn)應(yīng)明確條件并確認(rèn)實(shí)驗(yàn)條件的適宜性；

3. 產(chǎn)品穩(wěn)定性研究和包裝完整性研究總結(jié)；

4. 運(yùn)輸及儲(chǔ)運(yùn)條件。

（六）動(dòng)物試驗(yàn)研究總結(jié)（如適用）

研究總結(jié)應(yīng)至少包含以下要素：

1. 實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮捅尘靶畔ⅲ?/p>

2. 動(dòng)物種類、模型及其確定依據(jù)；

3. 動(dòng)物數(shù)量及其確定依據(jù)；

4. 實(shí)驗(yàn)用器械樣品選擇依據(jù)；

5. 是否采用對照研究，對照用醫(yī)療器械的確定依據(jù)；

6. 研究指標(biāo)的確定依據(jù)；

7. 觀察時(shí)間點(diǎn)的確定依據(jù)；

8. 實(shí)驗(yàn)方法描述；

9. 研究指標(biāo)結(jié)果分析，適用時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，方案偏離分析；

10. 實(shí)驗(yàn)結(jié)論。

為保證動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的規(guī)范性，建議在符合相關(guān)規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)要求的實(shí)驗(yàn)室開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

五、臨床試驗(yàn)方案

（一）臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)要求，并提交證明臨床試驗(yàn)方案科學(xué)合理性的分析資料如主要研究終點(diǎn)、對照組選擇、樣本量、隨訪時(shí)間等的確定依據(jù)。

（二）如國內(nèi)有適用的指導(dǎo)原則，建議參照指導(dǎo)原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)；如無，可參照《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519 號(hào)）第三章第四部分要求。

六、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例 <http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0063/16570.html>》（中華人民共和國國務(wù)院令第 680 號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法 <http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/25844.html>》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 4 號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第 25 號(hào)）

4. 《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2014 年第 43 號(hào)）

5.《關(guān)于發(fā)布動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017 年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第 224 號(hào)）

6.《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116 號(hào)）

7.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519 號(hào)）

七、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。