6 月 11 日，國際學(xué)術(shù)期刊 J Biol Chem 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海巴斯德研究所王建華課題組研究論文 Scaffold attachment factor B suppresses HIV-1 infection of CD4+ cells by preventing binding of RNA polymerase II to HIV-1’s long terminal repeat。該研究揭示了宿主蛋白 SAFB1 通過抑制磷酸化的 RNA 聚合酶 II 結(jié)合 HIV- 1 啟動(dòng)子 LTR（長末端重復(fù)）從而調(diào)控 HIV- 1 的轉(zhuǎn)錄與潛伏。

潛伏的 HIV- 1 不能被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物清除，這是當(dāng)前實(shí)現(xiàn) HIV/AIDS 根治的主要難點(diǎn)。根治策略的發(fā)展亟待潛伏機(jī)制的深入研究。HIV-1 LTR 驅(qū)動(dòng)的前病毒 DNA 轉(zhuǎn)錄水平的抑制是病毒維持潛伏的關(guān)鍵。LTR 活性受到宿主因子和病毒本身蛋白的多重調(diào)控。

王建華研究組利用基因芯片技術(shù)篩選了多種能夠調(diào)控 HIV 轉(zhuǎn)錄的宿主細(xì)胞因子，并對(duì)其中具有代表性的宿主因子進(jìn)行了系列深入研究。陸續(xù)報(bào)道宿主因子 Naf1（HIV Nef-associated factor 1）通過抑制 NF-κB 信號(hào)通路的激活，阻斷 LTR 啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的病毒轉(zhuǎn)錄，維持 HIV 潛伏（Li C, et al., 2016, J Virol）；以及宿主因子 Sun2（Sad, UNC-84 domain protein）通過與核纖層蛋白 Lamin A/ C 相互作用，維持抑制性染色質(zhì)特性，調(diào)控 HIV 的潛伏（Sun WW, et al., 2018, mBio）。

宿主蛋白 SAFB1（Scaffold attachment factor B）廣泛表達(dá)于多種細(xì)胞，同時(shí)含有 RNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域及 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域，通過羧基端結(jié)構(gòu)域結(jié)合多種細(xì)胞核內(nèi)蛋白，參與基因表達(dá)調(diào)控、RNA 剪接及 DNA 損傷修復(fù)。博士研究生馬力等在王建華的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn) SAFB1 能夠顯著抑制 HIV- 1 感染宿主靶細(xì)胞 CD4+ T 細(xì)胞，進(jìn)一步分析揭示 SAFB1 結(jié)合于 HIV-1 LTR 區(qū)域，抑制 HIV- 1 的轉(zhuǎn)錄起始及轉(zhuǎn)錄延伸。機(jī)制上，SAFB1 通過羧基端富含精氨酸及甘氨酸的結(jié)構(gòu)域結(jié)合磷酸化的 RNA 聚合酶 II，阻止磷酸化的 RNA 聚合酶 II 結(jié)合于 HIV-1 LTR，進(jìn)而抑制 HIV- 1 的轉(zhuǎn)錄進(jìn)程。在 HIV- 1 潛伏細(xì)胞中，敲除 SAFB1 能夠顯著增加 HIV- 1 前病毒的激活。該研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控 HIV- 1 復(fù)制和潛伏的重要宿主蛋白，為抗病毒策略設(shè)計(jì)提供了宿主新靶點(diǎn)。

該研究得到蘇州大學(xué)教授熊思東及上海巴斯德所研究員金俠的大力支持。該研究得到來自國家基金委、中科院及科技部艾滋病和病毒性肝炎重大傳染病防治專項(xiàng)等的資助。

SAFB1 干擾 RNA 聚合酶 II 活性調(diào)控 HIV- 1 轉(zhuǎn)錄與潛伏。(A) SAFB1 調(diào)控 HIV- 1 轉(zhuǎn)錄與潛伏機(jī)制示意圖。SAFB1 結(jié)合磷酸化的 RNA 聚合酶 II，抑制磷酸化的 RNA 聚合酶 II 結(jié)合于 HIV LTR，從而抑制 HIV- 1 轉(zhuǎn)錄，調(diào)控 HIV- 1 潛伏。(B) SAFB1 結(jié)合于 HIV-1 LTR Nuc- 1 與 Nuc- 2 區(qū)域。(C) 敲低 SAFB1 表達(dá)增強(qiáng) HIV- 1 的轉(zhuǎn)錄起始與轉(zhuǎn)錄延伸。(D) 敲低 SAFB1 表達(dá)促進(jìn)磷酸化的 RNA 聚合酶 II 結(jié)合 HIV-1 LTR。